脳血管障害に対する脳局所冷却を用いた急性期リハビリテーション法の開発

2011 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23650326
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 井上 貴雄 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 学術研究員 (80513225)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 倫保 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80196873) ; 藤井 正美 山口大学, 医学部附属病院, 准教授 (90181320)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2013-03-31
• Keywords: 脳梗塞 / 光塞栓法 / 局所脳冷却 / 脳波 / ペルチェ素子 / 急性期

Research Abstract

脳梗塞に対する急性期治療に対して、低体温療法や咽頭冷却による脳低温療法が効果的であることは多くの研究で報告されている。そこで、我々は、脳梗塞領域を直接的かつ局所的に冷却する方法である局所脳冷却であれば、重大な副作用なしに脳梗塞に対して、高い急性期治療効果があると仮定し、実験を開始した。光塞栓法と局所脳冷却のいずれも中動物に適用可能な手法とした確立された技術であるため、初期はネコを用いた実験でセットアップを開始したが、脳梗塞に対する局所脳冷却の治療効果をラットで調べた例は無かったため、まず、ラットを用いた実験を実施した。実験では光塞栓法による脳梗塞巣の形成後、1時間以内に梗塞巣領域を開頭し、ペルチェデバイスを用いた冷却を6時間（冷却群）と冷却を行わず6時間放置した群（対象群）でそれぞれ実験を行った。6時間後、灌流固定を実施して、脳を摘出し、TTC染色による脳梗塞領域の評価を行った。冷却群は対象群と比較して、有意に梗塞領域の拡大が抑えられていた。さらに、冷却実験後、そのまま生存させる群を作製し行動実験を行った。上肢の運動機能を握力計を用いて調べた。その結果、冷却群において、運動機能が維持されていることが確認できた。これら一連の実験では、経時的に脳波計測も実施しており、脳梗塞の形成によって引き起こされる異常脳波（てんかん用の棘波）が光塞栓法による脳梗塞巣からも引き起こされる事を確認し、その異常脳波の発生を抑えていることが確認できた。これは、我々がこれまでに実施してきたてんかん焦点より発生する異常脳波に対する抑制効果と類似した影響と見られた。初年度はネコ・サルを用いて脳梗塞に対する実験はできなかったが、局所脳冷却に対する影響はネコ（2頭）、サル（1頭）で実施し、脳梗塞実験実施における手技的や装置に関する問題はほとんど改善された状況にあるといえる。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

申請時には、ネコを用いて実験をする予定にしていたが、初期の時点でネコを追加確保するための十分な費用が、研究費内で賄えるかどうか難しい状況であった。そこで、ラットを用いて急性期と亜急性期の実験を実施することで、中動物を用いた実験が速やかに開始できることも念頭に置き実験を開始した。ラットの実験では概ね良好な結果を得た、一方で、中動物への適用において実験手法に再検討が必要な点も見つかった。初年度の結果を踏まえて次年度は中動物（ネコ・サル）を用いた実験に着手することで、当初の目的を達成できるよう努力する。

Strategy for Future Research Activity

ネコを用いた実験を開始する。光塞栓法を用いて梗塞巣を形成させ、その領域を局所的に冷却することによって、脳梗塞の拡大を抑えるという基本方針は同じである。また、ラットで得られた知見を元に、申請書における実験方法に追加して、より臨床での条件に近い設定で実験を行う。実験は急性期から亜急性期にかけての脳梗塞領域に対する長期的な局所脳冷却の効果と長期間の局所脳冷却が全身状態に及ぼす影響を調べる。また、初年度はネコ・サルを用いて脳梗塞に対する実験を達成できなかったが、局所脳冷却自体の実験はネコ（2頭）、サル（1頭）で実施し、脳梗塞実験実施における手技的や装置に関する問題はほとんど改善された状況にある。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

●備品：初年度の実験において、脳波解析が脳梗塞領域の状態を評価するために効果的であることがわかった。そこで、実験・解析を円滑に進められるよう、脳波解析ソフトを最新版に更新する。●消耗品１：動物の購入費用に当てる。●消耗品２：消耗品として冷却用のペルチェでバイスや、温度センサーを購入する。また、冷却システムの維持に必要な電子部品やデータ保管用のHDDを購入する。●旅費等：研究成果を報告するために学会参加用の旅費や論文発表に必要な経費を計上する。

Research Products

• [Journal Article] Cooling of the epileptic focus suppresses seizures with minimal influence on neurologic functions (2012)
  • Author(s): Masami Fujii, Takao Inoue, Sadahiro Nomura, Yuichi Maruta, Yeting He, Hiroyasu Koizumi, Satoshi Shirao, Yuji Owada, Ichiro Kunitsugu, Toshitaka Yamakawa, Tatsuji Tokiwa, Satoru Ishizuka, Takeshi Yamakawa, Michiyasu Suzuki
  • Journal Title: Epilepsia Volume: Vol.53 Pages: 485-493
  • DOI: DOI:10.1111/j.1528-1167.2011.03388.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 霊長類を用いたてんかん発作に対する局所脳冷却療法の確立 (2012)
  • Author(s): 井上貴雄、藤井正美、常盤達司、山川俊貴、丸田雄一、木田裕之、賀業霆、野村貞宏、山川烈、鈴木倫保
  • Organizer: 第21回脳神経外科手術と機器学会
  • Place of Presentation: ホテル阪急インターナショナル（大阪）
  • Year and Date: 2012年3月30日
• [Presentation] 霊長類を用いた薬物誘発てんかんモデルに対する局所脳冷却の効果 (2012)
  • Author(s): 井上貴雄，藤井正美，常磐達司，木田裕之，賀業霆，山川俊貴，井本浩哉，丸田雄一，野村貞宏，山川烈，鈴木倫保
  • Organizer: 第19回九州山口てんかん外科研究会
  • Place of Presentation: タカクラホテル福岡（福岡）
  • Year and Date: 2012年2月4日
• [Presentation] 局所脳冷却によるてんかん発作抑制のための至適冷却温度についての検討 (2012)
  • Author(s): 井上貴雄、藤井正美，賀業霆，丸田雄一，野村貞宏，常磐達司，山川俊貴，山川烈，鈴木倫保
  • Organizer: 第35回日本てんかん外科学会
  • Place of Presentation: 東京ステーションコンファレンス（東京）
  • Year and Date: 2012年1月20日
• [Presentation] 局所脳冷却を用いた難治性てんかん治療装置の開発と臨床応用の実現に向けた医工連携 (2012)
  • Author(s): 藤井正美，井上貴雄，山川俊貴，常磐達司，野村貞宏，山崎博実，斎藤俊，大和田祐二，山川烈，鈴木倫保
  • Organizer: 第35回日本てんかん外科学会
  • Place of Presentation: 東京ステーションコンファレンス（東京）
  • Year and Date: 2012年1月19日
• [Presentation] Alterative treatment of intractable epilepsy with focal brain cooling (2011)
  • Author(s): M Fujii, T Inoue, Y He, H Imoto, N Tanaka, T Oku, Y Maruta, H Koizumi, S Nomura, Y Owada, T Saito, T Yamakawa, T Tokiwa, T Yamakawa, and M Suzuki
  • Organizer: 29th International Epilepsy Congres
  • Place of Presentation: ローマ（イタリア）
  • Year and Date: 2011年8月31日
• [Presentation] Inhibitory effects of focal brain cooling for motor cortical seizures in cats and nonhuman primates (2011)
  • Author(s): Takao Inoue, Yeting He, Masami Fujii, Hiroshi Fujioka, Tatsuji Tokiwa, Hiroyuki Kida, Hirochika Imoto, Yuichi Maruta, Sadahiro Nomura, Takeshi Yamakawa, Michiyasu Suzuki
  • Organizer: 29th International Epilepsy Congres,
  • Place of Presentation: ローマ（イタリア）
  • Year and Date: 2011年8月29日
• [Presentation] Cooling of the epileptic focus suppresses seizures with minimal influence on neurological functions (2011)
  • Author(s): Masami Fujii, Takao Inoue, Sadahiro Nomura, Yuichi Maruta, Yeting He, Tatsuji Tokiwa, Toshitaka Yamakawa, Yuji Owada, Takeshi Yamakawa, Michiyasu Suzuki
  • Organizer: 65th American Epilepsy Society Annual Meeting
  • Place of Presentation: ボルチモア（米国）
  • Year and Date: 2011年12月2日
• [Presentation] Effect of focal brain cooling on epileptic seizures and neurological functions (2011)
  • Author(s): Yeting He, Masami Fujii, Takao Inoue, Yuichi Maruta, Sadahiro Nomura, Tatsuji Tokiwa, Takeshi Yamakawa, and Michiyasu Suzuki
  • Organizer: 5th Asian Epilepsy Surgery Congress (AESC 2011)
  • Place of Presentation: 香港（中国）
  • Year and Date: 2011年11月10日
• [Presentation] 新治療法開発の手がかりを求めて 大脳局所冷却療法 (2011)
  • Author(s): 藤井正美，井上貴雄，賀 業霆，井本 浩哉，丸田 雄一，小泉 博靖 野村 貞宏，常盤達司， 山川俊貴，山川烈，鈴木倫保
  • Organizer: 第45回日本てんかん学会(JES2011)
  • Place of Presentation: 朱鷺メッセ：新潟コンベンションセンター（新潟）
  • Year and Date: 2011年10月6日
• [Presentation] Development of a focal cerebral cooling system for the treatment of intractable epilepsy -An experimental study in cats and non-human primates- (2011)
  • Author(s): T Inoue, M Fujii, Y He, Y Maruta, H Kida, S Nomura, T Tokiwa, T Yamakawa, K Hirano, M Niiyama, H Yamazaki, T Yamakawa, and M Suzuki
  • Organizer: IEEE SMC 2011(2011 IEEE International Conference on Systems, Man, and Cybernetics
  • Place of Presentation: アンカレッジ（米国）
  • Year and Date: 2011年10月10日
• [Presentation] Alternative treatment of intractable epilepsy with focal brain cooling -A review of our past studies- (2011)
  • Author(s): M Fujii, T Inoue, Y He, Y Maruta, H Imoto, H Koizumi, So Nomura, T Tokiwa, S Ishizuka, T Yamakawa, T Yamakawa, and M Suzuki
  • Organizer: IEEE SMC 2011(2011 IEEE International Conference on Systems, Man, and Cybernetics)
  • Place of Presentation: アンカレッジ（米国）
  • Year and Date: 2011年10月10日