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2011 Fiscal Year Research-status Report

腫瘍形成における宿主pH感知性受容体の役割~受容体欠損マウスを用いた解析

Research Project

Project/Area Number 23659029
Research InstitutionGunma University

Principal Investigator

岡島 史和  群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30142748)

Project Period (FY) 2011-04-28 – 2013-03-31
Keywordsプロトン受容体
Research Abstract

腫瘍形成には低酸素と酸性化(低pH)が伴う。低pHに対する癌細胞、宿主の応答機構(低pHバイオロジー)の詳細は不明である。本研究では最近同定されたプロトン感知性受容体(OGR1ファミリ-GPCR)の関与を中心に、腫瘍形成を巡る癌細胞と宿主の攻防における低pHの役割を解析することを目指した。個体レベルの腫瘍形成とOGR1ファミリ-:マウス由来癌細胞 としてLLC1をマウス皮下に接種した。炎症性マクロファージ(M1)と非炎症性(腫瘍付帯性: tumor-associated)マクロファージ(M2)をそれぞれ、iNOS,アルギナーゼの抗体染色法で調べたところ、腫瘍中には約10%のマクロファージの集積が観察され、野生型マウスの場合、M2がM1の3倍程度を占めた。TDAG8欠損マウスにおいては、M1/M2比がやや増加している傾向が観察された。その事を反映してか、腫瘍サイズはTDAG8欠損マウスでやや低下している傾向が観察された。しかし、有意な差は観察されておらず、今後、さらなる解析が必要である。インビトロにおけるM1/M2フェノタイプ変化:Th1サイトカイン(INF-g)あるいはTh2サイトカイン(IL-4, IL-13)やIL-10などで処理するとマクロファージはそれぞれM1、M2に分化する。そこで、pH変化がこれらのM1/M2変化にどのような効果を与えるかについて解析した。腹腔内にチオグリコレートを投与して回収したマクロファージを用い、iNOS、アルギナーゼ発現はmRNA(real-time PCR)、タンパク(ウエスタンブロッティング)で調べた。細胞外pHを低下させると、iNOS発現の低下、一方で、アルギナーゼの発現増強が観察された。この知見は酸性pHでM1からM2への変化を示唆している。今後、さらに別のマーカーを用いて、この点を検証し、そのメカニズムを解析する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

プロトン受容体欠損マウスがなんらかの形でマクロファージの機能変化にかかわっていることが示唆された。また、マクロファージを用いた細胞レベルの実験で、細胞外pH低下がM1、M2変化にかかわっている可能性が示唆された。しかし、個体レベルの腫瘍形成におけるプロトン受容体の関与ははっきりした結論が得られなかった。

Strategy for Future Research Activity

平成24年度は個体レベルの腫瘍形成におけるプロトン受容体の関与ははっきりさせる実験と細胞レベルのマクロファージのM1,M2変化のメカニズムの解明に全力をつくす。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

平成23年度は個体レベルの実験がおもうように進展しなかったため、それに付随した研究費を24年度にまわした。今後はこの個体レベルの実験のためのマウスの維持のための経費、それに付随するジェノタイプイングのための費用、また、マクロファージの調整、各種mRNAの測定のためのプローブ、各種サイトカイン測定のためのキットなどに研究費を使用する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] An orally active lysophosphatidic acid receptor antagonist attenuates pancreatic cancer invasion and metastasis in vivo.2012

    • Author(s)
      Komachi M, Sato K, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Ohta H, Tomura H, Kimura T, Im DS, Yanagida K, Ishii S, Takeyoshi I, and Okajima F.
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02246.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of proton-sensing receptor TDAG8 in the anti-inflammatory actions of dexamethasone in peritoneal macrophages.2011

    • Author(s)
      He XD, Tobo M, Mogi C, Nakakura T, Komachi M, Murata N, Takano M, Tomura H, Sato K, Okajima F.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 415 Pages: 627-631

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.10.122,

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Extracellular acidification induces connective tissue growth factor production through proton-sensing receptor OGR1 in human airway smooth muscle cells.2011

    • Author(s)
      Matsuzaki S, Ishizuka T, Yamada H, Kamide Y, Hisada T, Ichimonji I, Aoki H, Yatomi M, Komachi M, Tsurumaki H, Ono A, Koga Y, Dobashi K, Mogi C, Sato K, Tomura H, Mori M, and Okajima F.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 413 Pages: 499-503

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.08.087

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Constitutively active heat shock factor 1 enhances glucose-driven insulin secretion.2011

    • Author(s)
      Uchiyama T, Tomono S, Utsugi T, Ohyama Y, Nakamura T, Tomura H, Kawazu S, Okajima F, and Kurabayashi M.
    • Journal Title

      Metabolism

      Volume: 60 Pages: 789-798

    • DOI

      10.1016/j.metabol.2010.07.029

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Unmasking of LPA(1) receptor-mediated migration response to lysophosphatidic acid by interleukin-1β-induced attenuation of Rho signaling pathways in rat astrocytes.2011

    • Author(s)
      Sato K, Horiuchi Y, Jin Y, Malchinkhuu E, Komachi M, Kondo T, Okajima F.
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 117 Pages: 164-174

    • DOI

      DOI: 10.1111/j.1471-4159.2011.07188.x

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] OGR1ファミリ-GPCRによるプロトン感知機構とその機能2011

    • Author(s)
      岡島史和
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会(招待講演)
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都)
    • Year and Date
      2011年9月21~24日
  • [Remarks]

    • URL

      http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/lab/signal/index.html

URL: 

Published: 2013-07-10  

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