2012 Fiscal Year Annual Research Report
アポトーシス細胞の貪食における受容体キナーゼの役割解明
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23659043
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
黒瀬 等 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (10183039)
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| Keywords | 貪食 / 自己免疫疾患 / Gタンパク質共役型受容体キナーゼ / ERMファミリー / 赤血球のリサイクル / マクロファージ / 赤脾臓 / 白脾髄 |
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| Research Abstract |
生体内ではアポトーシスを起こした細胞は、マクロファージなどの貪食細胞によって速やかに除去されている。この過程が損なわれると、アポトーシス細胞は後期ネクローシスに移行し、自己の成分を漏出させる。これが自己抗体の出現や炎症などを引き起こし、生体内の恒常性の破綻につながる。これまでの報告から、アポトーシス細胞の消去を行う貪食経路として3種（Abl/ Abi、ELMO/ DOCK180およびABC/ MFGF10/ GULP/ dynaminシグナル経路）が明らかにされている。本研究では、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）の活性調節を行うとのみ考えられてきたリン酸化酵素６（GPCRキナーゼ：GRK6）が、これまでとは異なった経路で貪食を仲介していることを明らかにした。GRK6は、GITとEzrin/Radixin/Moesin（ERM）と結合することで、最終的にRac1を活性化し貪食を促進させていた。GRK6を介した貪食は内在性のマクロファージでも観察され、GRK6をノックアウトさせたマウス（GRK6-KOマウス）は自己免疫疾患の一つ全身性エリテマトーデス様の症状（抗二本鎖DNA抗体の発現と免疫複合体の腎臓への蓄積）を示した。また、GRK6-KOマウスの脾臓を調べたところ、アポトーシスを起こしたB細胞を貪食する白脾髄では、マクロファージによって貪食されずに残っているアポトーシス細胞の数が野生型に比べて多く観察された。一方、老廃赤血球を処理する赤脾髄では、赤血球が処理されないために鉄の蓄積が増加していた。これらの結果は、GRK6がアポトーシス細胞の貪食を仲介する新たな分子であり、機能の低下は自己免疫疾患の発症や赤血球のリサイクリングに影響を与えることを示している。本研究は、これまでGPCRの活性調節を行うのみと考えられていたGRKの生体内での新たな役割を明らかにした。
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[Journal Article] GRK6-deficiency in mice causes autoimmune disease due to impaired apoptotic cell clearance.2013
Author(s)
Nakaya M, Tajima M, Kosako H, Nakaya N, Hashimoto A, Watari K, Nishihara H, Ohba M, Komiya S, Tani N, Nishida M, Taniguchi H, Sato Y, Matsumoto M, Tsuda M, Kuroda M, Inoue K, Kurose H.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 4
Pages: 1532
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Attenuated desensitization of -adrenergic receptor by water-soluble N-nitrosamines that induce S-nitrosylation without nitric oxide release.2013
Author(s)
Makita N, Kabasawa Y, Otani Y, Firman F, Sato J, Hashimoto M, Nakaya M, Nishihara H, Nangaku M, Kurose H, Ohwada T and Taroh Iiri T.
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Journal Title
Circulation Research
Volume: 112
Pages: 327-334
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Induction of cardiac fibrosis by -blocker in G protein-independent and GRK5/beta-arrestin2-dependent signaling pathways.2012
Author(s)
Nakaya M, Chikura S, Watari K, Mizuno N, Mochinaga K, Mangmool S, Koyanagi S, Ohdo S, Sato Y, Ide T, Nishida M, Kurose H.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry
Volume: 287
Pages: 35669-35677
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hydrogen sulfide anion regulates redox signaling via electrophile sulfhydration.2012
Author(s)
Nishida M, Sawa T, Kitajima N, Ono K, Inoue H, Ihara H, Motohashi H, Yamamoto M, Suematsu M, Kurose H, van der Vliet A, Freeman BA, Shibata T, Uchida K, Kumagai Y, Akaike T.
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Journal Title
Nature Chemical Biology
Volume: 8
Pages: 714-724
DOI
Peer Reviewed
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