2012 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内Ｃａ動員系活性化によるインスリン分泌機序の解析と糖尿病治療薬創製
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23659049
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
周東 智 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (70241346)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
嶋脇 健 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 特任教授 (60451407)
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| Keywords | cADPR / β細胞 / ラジカル反応 / Huisegen反応 |
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| Research Abstract |
Ca2+ 動員セカンドメッセンジャ―であるサイクリックADP-リボース（cADPR）は、膵臓β細胞からのインスリン放出を促すことが知られている。本研究では、申請者が独自に開発したcADPRの安定等価体である炭素環アナログcADPcR（cADPcR）をプロトタイプとしてバイオロジカルツールを創出し、cADPRが関与するβ細胞におけるインスリン分泌機構解明に貢献することを最終到達目的としている。２３年度は、プローブ前駆体の合成経路を確立した。即ち、独自に開発したラジカル反応を鍵行程として、NI-カーボサイクリック部にプロパギル基を導入したcADPcRを合成することに成功した。
本年度は、ビオチン／アビジン結合による標的分子つり上げ用のプローブを合成した。ボオチン部とcADPcRの結合にはHuisegen反応を用いることにした。標的分子つり上げ後の単離・精製段階において、アビジンカラムからの解離を効果的に行うために、温和な還元条件での切断が可能なS-S結合を介してビオチンを導入したアルキルアジドを先ず必要量合成した。続いて、4” 位にプロパギル基を導入したcADPcR と上述のビオチンを導入したアルキルアジドのHuisegen反応を種々検討した。その結果、Cu2+存在下の緩衝液中の反応によって、目的のビオチン導入cADPcRプローブの合成に成功した。
今後、ウニ卵ホモジェネートを用いて、cADPR標的タンパク質の単離・精製実験を実施する。
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[Journal Article] Cyclopropane-Based Stereochemical Diversity-Oriented Conformational Restriction Strategy: Histamine Analogs with the 4-Amino-2,3-methano-1-(1H-imidazol-4-yl)butane Structure as Highly Potent Histamine H3 and/or H4 Receptor Ligands.2012
Author(s)
M. Watanabe, T. Kobayashi, T. Hirokawa, A. Yoshida, Y. Ito, S. Yamada, N. Orimoto, Y. Yamasaki, M. Arisawa, S. Shuto
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Journal Title
Org. Biomol. Chem.
Volume: 10
Pages: 736-745
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Synthesis and discovery of N-carbonylpyrrolidine- or N-sulfonylpyrrolidine-containing uracil derivatives as potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors.2012
Author(s)
H. Miyakoshi, S. Miyahara, T. Yokogawa, K. T. Chong, J. Taguchi, K. Endoh, W. Yano, T. Wakasa, H. Ueno, Y. Takao, M. Nomura, S. Shuto, H. Nagasawa, M. Fukuoka
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 55
Pages: 2960-2969
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Discovery of a novel class of potent human deoxyuridine triphosphatase inhibitors remarkably enhancing the antitumor activity of thymidylate synthase inhibitors.2012
Author(s)
S. Miyahara, H. Miyakoshi, T. Yokogawa, K. T. Chong, W. Yano, T. Wakasa, H. Ueno, Y. Takao, A. Fujioka, A. Hashimoto, K. Itou, K. Yamamura, M. Nomura, H. Nagasawa, S. Shuto, M. Fukuoka
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 55
Pages: 2970-2980
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Discovery of Highly Potent Human Deoxyuridine Triphosphatase Inhibitors Based on the Conformation Restriction Strategy.2012
Author(s)
S. Miyahara, H. Miyakoshi, T. Yokogawa, T. Muto, K. Endoh, W. Yano, T. Wakasa, H. Ueno, K. Itou, M. Nomura, H. Nagasawa, S. Shuto
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 55,
Pages: 5483-5496
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 1,2,3-Triazole-Containing Uracil Derivatives with Excellent Pharmacokinetics as a Novel Class of Potent Human Deoxyuridine Triphosphatase Inhibitors.2012
Author(s)
H. Miyakoshi, S. Miyahara, K. Endoh, J. Taguchi, M. Nomura, Y. Takao, A. Fujioka, A. Hashimoto, K Itou, K. Yamamura, S. Shuto, H. Nagasawa, M. Fukuoka
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 55
Pages: 6427-6437
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Design and synthesis of indomethacin analogues that inhibit P-glycoprotein and/or multidrug resistant protein without COX inhibitory activity.2012
Author(s)
M. Arisawa, Y. Kasaya, T. Obata, T. Sasaki, T. Nakamura, K. Araki, K. Yamamoto, A. Sasaki, A. Yamano, M. Ito, H. Abe, Y. Ito, S. Shuto
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 55
Pages: 8152-8163
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Conformational Restriction Approach to γ－Secretase (BACE1) Inhibitors: Effect of a Cyclopropane Ring To Induce an Alternative Binding Mode.2012
Author(s)
S. Yonezawa, T. Yamamoto, H. Yamakawa, K. Higashino, H. Iwamoto, Y. Kondo, M. Sakagami, H. Togame, Y. Tanaka, T. Nakano, H. Takemoto, M. Arisawa, S. Shuto
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Journal Title
J. Med. Chem.
Volume: 55
Pages: 8838-8858
DOI
Peer Reviewed
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