クローン病の発症メカニズムにおけるｐ４０ｐｈｏｘの役割の解明と創薬

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23659137
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 齋藤 尚亮 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 教授 (60178499)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上山 健彦 神戸大学, バイオシグナル研究センター, 准教授 (80346254) ; 楠 正人 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50192026)
• Keywords: クローン病 / p40phox / 遺伝子異常 / 乳幼児 / オートファジー

Research Abstract

６例の乳・幼児期発症治療抵抗性 （難治性）クローン病患者を、p40phox遺伝子異常によるCGD腸炎患者と疑い、p40phoxを含むすべてのタイプのCGD患者を鑑別できる我々の活性酸素アッセイ法と遺伝子解析を用いて精査を行ったが、１例が特殊なタイプのgp91phox 欠損によるCGD患者であったが、p40phox遺伝子異常によるCGD腸炎患者を発見することは出来なかった。現在も、本邦初のp40phox遺伝子異常CGD腸炎患者の発見を目指して、クローン病患者からの対象患者のスクリーニング及び遺伝子解析を引き続き行っている。
細胞レベルでのクローン病発症原因の解明については、ゲノムワイド関連研究のp40phoxの遺伝子多型がクローン病発症の危険因子であるという報告に立脚し、クローン病とp40phox遺伝子異常CGD腸炎間には、共通発症因子すなわち抗菌オートファジーが関与しているという仮説を立て、p40phoxを安定的にノックダウンしたマクロファージ細胞株を樹立し、オートファジー関連因子であるLC3, Atg5, Atg15とjフィジーとp40phoxの機能発現の両者に関与する脂質（PI3P）の免疫組織学的及びライブイメージング解析を行ったが、有意な差を見出すことが出来なかった。有意な所見として、クローン病患者では正常人に比べて白血球での活性酸素産生量が亢進するとのデータが得えられた。

Research Products

• [Journal Article] Both C1B domain and pseudosubstrate region are necessary for saturated fatty acid membrane;distinct role of intramolecular domains for different (2013)
  • Author(s): Takaaki Nishimoto, T., Kashiwagi, K., Saito, N., and Shirai, Y.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 432 Pages: 384-388
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.01.048.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel PKCalphamediated phosphorylation site(s) on cofilin and their potential role in (2012)
  • Author(s): Sakuma, M., Shirai, Y., Yoshino, K^I., Kuramasu,M., Nakamura, T., Yanagita, T., Mizuno, K.,Hide, I., Nakata, Y., Saito, N.
  • Journal Title: Mol Biol. Cell Volume: 23 Pages: 3707-3721
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] MARCKS dephosphorylation is involved in bradykinin-induced neurite outgrowth in neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2012)
  • Author(s): Tanabe A, Shiraishi M, Negishi M, Saito N, Tanabe M, and Sasaki Y.
  • Journal Title: J Cell Physiol. Volume: 227 Pages: 618-629
  • DOI: 10.1002/jcp.22763
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment of a Novel Fluorescence-Based Method to Evaluate Chaperone-Mediated Autophagy in a Single Neuron. (2012)
  • Author(s): Seki, T., Ken-ich Yoshino, K., Tanaka, S., Dohi, E., Onji, T., Yamamoto, K., Hide, I., Paulson, H.L., Saito, N., Sakai, N.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 7 Pages: e31232
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0031232
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] c-Abl tyrosine kinase regulates serum-induced nuclear export of diacylglycerol kinase α by phosphorylation at Tyr218. (2012)
  • Author(s): Matsubara, T., Ikeda, M., Kiso, Y., Sakuma, M., Yoshino, K-I., Sakane, F., Merida, I., Saito, N. and Shirai, Y.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 287 Pages: 5507-5517
  • DOI: 10.1074/jbc.M111.296897
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Duoxの活性酸素産生機構 (2013)
  • Author(s): 佐久間 恵、上山 健彦、濵田 猛、齋藤 尚亮
  • Organizer: 第86回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20130321-20130323
• [Presentation] le of PKCalpha-mediated cofilin phosphorylation in the degranulation from RBL-2H3 mast cells. (2012)
  • Author(s): Sakuma, M., Shirai, Y., Yoshino, K., Kuramasu, M., Nakamura, T., Mizuno, K.,
  • Organizer: 22th IUBMB & 37th FEBS
  • Place of Presentation: スペイン
  • Year and Date: 20120904-20120909
• [Presentation] Glial functions of Rho-family small GTPases during cerebellar development and after CNS injury (2012)
  • Author(s): Ueyama,T., Kondoh T., Kohta M., Kohmura,E., Hayashibe,M., Nakamura,T.,
  • Organizer: 14th International congress of histochemistry and cytochemistry
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20120826-20120829
• [Presentation] Involvment of PKCgamma in neurodegenerative disease (2012)
  • Author(s): Saito, N., Takahashi, H., Shirafuji, T., Adachi, N., Danno, S., Ueyama, T.,
  • Organizer: 14th International congress of histochemistry and cytochemistry
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20120826-20120829