2012 Fiscal Year Annual Research Report
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23659178
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| Research Institution | 独立行政法人国立がん研究センター |
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Principal Investigator |
荒川 博文 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (70313088)
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| Keywords | リソソーム / ミトコンドリア / タンパク質分解 / 品質管理 / 活性酸素種 / 酸化ストレス / 酸化タンパク質 / p53 |
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| Research Abstract |
我々はMieap遺伝子を同定し、そのコードする蛋白質が、ミトコンドリアの構造破壊を伴わないミトコンドリア内リソソームを誘導し（MALM：Mieap-induced accumulation of lysosome-like organelles within mitochondriaと命名）、ミトコンドリアの品質管理に極めて重要な役割を果たしている事実を発見した。本研究では、Mieapによるミトコンドリア内への構造破壊を伴わないリソソームの集積が、どの様なメカニズムによるものかについて明らかとするため、Mieap結合蛋白質の同定とその機能解析を行った。
Mieap結合タンパク質として、BH3ドメインを有するミトコンドリア外膜タンパク質であるBNIP3とNIX（BNIP3L）を同定した。内在性及び外来性いずれのタンパク質においても、MALM発生時における、MieapとBNIP3及びNIXの結合が証明された。BNIP3やNIXは、ミトコンドリア外膜においてMieapと結合した。内在性BNIP3あるいはNIXのノックダウンによりMALMの誘導は、ほぼ完全に抑制された。従来の報告とは異なり、BNIP3あるいはNIX単独の過剰発現は、ミトコンドリア膜電位の低下やそれに伴う細胞死の誘導は認めなかった。しかし、Mieap、BNIP3、NIXの３者を同時に過剰発現したときのみに、劇的な膜電位のの低下を認めた。ところが、この現象は、細胞死とは全く無関係であった。
以上の結果から、Mieapによるミトコンドリアの構造破壊を伴わないミトコンドリア内リソソームの誘導には、BNIP3とNIXが極めて重要な役割を果たしている事が明らかとなった。Mieap、BNIP3、NIXの３者のミトコンドリア外膜上での会合は、ミトコンドリア二重膜に未知の孔（通り道）を開口させる可能性が示唆された。
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