新規抗リーシュマニア薬の開発研究

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23659212
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 綿矢 有佑 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 名誉教授 (90127598)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金 惠淑 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (70314664) ; 佐藤 聡 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (40530663)
• Keywords: リーシュマニア原虫 / Leishmania donovani / Leishmania major / アンチモン製剤 / 抗リーシュマニア活性評価 / Geldanamycin / Hsp90 / 天然生薬資源

Research Abstract

本研究は、難治性寄生虫感染症であるリーシュマニア症を引き起こすリーシュマニア原虫に強い阻害活性を示す治療薬の開発を目的としている。化合物のスクリーニングは、皮膚リーシュマニア原虫である Leishmania major の前鞭毛型 (Promastigotes) リーシュマニア原虫を用いて抗リーシュマニア活性を測定し、哺乳動物細胞(FM3A細胞)を用いて細胞障害性を評価した。平成２４年度は以下の研究成果を得た。
(1) Hsp90阻害剤である Geldanamycinとその誘導体、及びGeldanamycin系とは異なる低分子Hsp90阻害剤を用いて抗リーシュマニア活性評価を行ない、リーシュマニア原虫に対する50%増殖阻害濃度（EC50）が30～40 nMの化合物を見出した。これら化合物の細胞障害性評価を行ったところ、原虫阻害能と同程度の細胞障害性を有することが判った。
(2) 従来の治療剤であるアンチモン製剤を含めリーシュマニア症治療薬は副作用が強いことが問題となっている。そのため、民間療法で使われる天然生薬資源を用いて抗リーシュマニア効果を評価した。評価したいずれの化合物もEC50値は1000 nM程度であり、一桁以上の選択性を示す化合物は見出せなかった。現在、これら化合物の構造類縁体を用い、構造ー活性相関解析を行っている。
(3) リーシュマニア原虫の分子シャペロンHsp90と反応する抗Hsp90抗体を見出した。
(4) プロテオミクスの手法を用いたリーシュマニア原虫のHsp90複合体の構成因子を解析できる基盤を構築した。今後、宿主であるヒトとリーシュマニア原虫のHsp90、及びHsp90複合体の構成因子の違いを明らかにし、リーシュマニア原虫のHsp90を選択的に阻害する化合物の探索を行ないたい。

Research Products

• [Journal Article] Plasmodium falciparum endoplasmic reticulum-resident calcium binding protein is a possible target of synthetic antimalarial endoperoxides, N-89 and N-251 (2012)
  • Author(s): Morita M., Sanai H., Hiramoto A., Sato A., Hiraoka O., Sakura T., Kaneko O., Masuyama A., Nojima M., Wataya Y., Kim H.-S.
  • Journal Title: Journal of Proteome Research Volume: 11 Pages: 5704-5711
  • DOI: 10.1021/pr3005315
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Andirolides H-P from the flower of andiroba (Carapa guianensis, Meliaceae). (2012)
  • Author(s): Tanaka Y., Sakamoto A., Inoue T., Yamada T., Kikuchi T., Kajimoto T., Muraoka O., Sato A., Wataya Y., Kim H.-S., Tanaka R.
  • Journal Title: Tetrahedron Volume: 68 Pages: 3669-3677
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.12.076
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 難治性感染症治療薬の開発研究 (2013)
  • Author(s): 金 惠淑、佐藤 聡、森田将之、綿矢有佑、熊谷貴、下河原理江子、太田伸生
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: 横浜、神奈川
  • Year and Date: 20130327-30
• [Presentation] In vivoにおける抗マラリア活性評価システムの開発 (2013)
  • Author(s): 大里泰規、片本 茜、中村由香、佐藤 聡、金 惠淑
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: 横浜、神奈川
  • Year and Date: 20130327-30
• [Presentation] 経皮吸収型抗マラリア薬の開発研究 (2013)
  • Author(s): 中村由香、片本 茜、佐藤 聡、檜垣和孝、綿矢有佑、金 惠淑
  • Organizer: 日本薬学会第133年会
  • Place of Presentation: 横浜、神奈川
  • Year and Date: 20130327-20130330
• [Presentation] 環状過酸化化合物N-251の生物学的利用能向上を目的とする開発研究 (2012)
  • Author(s): 片本 茜、脇本達也、渡部裕紀、森田将之、林 孝輔、佐藤 聡、綿矢有佑、高橋拓真、今田智加子、檜垣和孝、金 惠淑
  • Organizer: 第72回日本寄生虫学会東日本支部会, 第10回分子寄生虫・マラリアフォーラム
  • Place of Presentation: 前橋、群馬
  • Year and Date: 20121012-20121013
• [Presentation] Drug development research for antimalarial endoperoxide N-251 (2012)
  • Author(s): Masayuki Morita, Akiko Hiramoto, Kazuaki Okada, Tatsuya Wakimoto, Akane Katamoto, Hiroki Watanabe, Takuma Takahashi, Chikako Imada, Akira Sato, Kazutaka Higaki, Yusuke Wataya, Hye-Sook Kim
  • Organizer: Forum Cheju 15; The 15th Japan-Korea Parasitologists’ Seminar
  • Place of Presentation: Miyazaki, Japan
  • Year and Date: 20120523-20120525
• [Presentation] The antimalarial activity of cyclic peroxides (2012)
  • Author(s): Wen Jiang, Akira Sato, Masaki Kamata, Hye-Sook Kim
  • Organizer: Forum Cheju 15; The 15th Japan-Korea Parasitologists’ Seminar
  • Place of Presentation: Miyazaki, Japan
  • Year and Date: 20120523-20120525
• [Book] 最新医学「感染症医薬品開発の現状」薬剤耐性マラリアに対する新規治療薬開発の現状 (2012)
  • Author(s): 金 惠淑、佐藤 聡、森田将之、綿矢有佑
  • Total Pages: 2614-2619
  • Publisher: 最新医学社