2012 Fiscal Year Annual Research Report
ノックアウトマウスを用いた頭蓋内血管狭窄病変におけるミステリンの役割の解明
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23659329
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小泉 昭夫 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50124574)
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| Keywords | もやもや病 / 動物モデル / mysterin / Akita mouse / 血管病変 |
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| Research Abstract |
Mysterin 遺伝子による機能の解明は以下の手順で行った。
1．Mysterin null mouse の頭蓋内血管の形成の確認：Zebrafish での抑制実験による観察では、頭蓋内眼動脈の異常形成が認められた。そのため、内頸動脈終末部を胎児期から成獣まで観察した。しかし、有意な狭窄病変は見いだせなかった。
2．糖尿病Akita mouse との交配：糖尿病下での新生血管の異常について観察したが、同様に有意な所見は見いだせなかった。
3．Mysterin と種々既存血管の形成に関わるシグナル経路とのcross-talk：Securinおよのシグナル経路においてcross-talkを探索した。その結果、Securin において有意な所見を見出した。
上記1、2が予想外であったため、Ubiquitin ligase の機能に注目しAkita mouseとの交配において糖尿病の進展について検討を行った。Akita mouseは、Ins2インスリンのアミノ酸がC96Yに置換された変異を持ち、生後6週以降インスリン分泌低下による糖尿病を引き起こす。そのメカニズムとして、インスリンの折り畳みの異常から小胞体ストレスを引き起こし膵ベータ細胞のApoptosisを引き起こすと考えられてたきたが、近年、正常インスリンと異常インスリンが共有結合あるいは疎水結合で相互作用し、その分解が亢進することによりインスリン不足に陥り糖尿病に至ると考えられている。Akita mouseとKO マウスの交配により糖尿病の進展、ベータ細胞のインスリン含量がよく保たれ空腹時血糖などもよく保たれていた。以上から、RNF213のKOにより分解系の亢進が抑えられ糖尿病が改善したと考えられた。今後、Ubiquitin ligase の機能を有する事から、分解系のUbiquitin ligase と考えられた。
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[Journal Article] Combined linkage analysis and exome sequencing identifies novel genes for familial goiter2013
Author(s)
Yan JX, Takahashi T, Ohura T, Adachi A, Takahashi I, Ogawa E, Okuda H,Kobayashi H, Hitomi T, Liu WY, Harada KH, Koizumi A.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: (in press)
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ablation of Rnf213 retards progression of diabetes in the Akita mouse2013
Author(s)
Kobayashi H, Yamazaki S, Takashima S, Liu W, Okuda H, Yan J, Fujii Y, Hitomi T, Harada KH, Habu T, Koizumi A
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 432(3)
Pages: 519-525
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] P.R4810K, a polymorphism of RNF213, the susceptibility gene for moyamoya disease, is associated with blood pressure2013
Author(s)
Koizumi A, Kobayashi H, Liu W, Fujii Y, Senevirathna ST, Nanayakkara S, Okuda H, Hitomi T, Harada KH, Takenaka K, Watanabe T, Shimbo S.
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Journal Title
Environmental Health and Preventive Medicine
Volume: 18(2)
Pages: 121-129
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cognitive and affective impairments of a novel SCA/MND crossroad mutation Asidan2012
Author(s)
Abe K, Ikeda Y, Kurata T, Ohta Y, Manabe Y, Okamoto M, Takamatsu K, Ohta T, Takao Y, Shiro Y, Shoji M, Kamiya T, Kobayashi H, Koizumi A.
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Journal Title
Eur J Neurol
Volume: 19(8)
Pages: 1070-1078
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Tubulointerstitial damage as the major pathological lesions in endemic chronic kidney disease among farmers in North Central Province of Sri Lanka2012
Author(s)
Nanayakkara S, Komiya T, Ratnatunga N, Senevirathna STMLD, Harada KH, Hitomi T, Gobe G, Muso E, Abeysekera T, KoizumiA, Chronic Kidney Disease of Uncertain Aetiology Consortium
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Journal Title
Environmental Health and Preventive Medicine
Volume: 17(3)
Pages: 213-221
DOI
Peer Reviewed
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