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2013 Fiscal Year Annual Research Report

αクロトー分子のグルクロン酸認識能を基盤とする副甲状腺ホルモン抑制薬の探索

Research Project

Project/Area Number 23659444
Research InstitutionFoundation for Biomedical Research and Innovation

Principal Investigator

伊村 明浩  公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, 研究員 (60362513)

KeywordsPTH / αクロトー / グルクロン酸 / エストロン
Research Abstract

αクロトーの構造解析を通して、αクロトーがグルクロン酸を認識する能力を持つことを見いだし、αクロトーの分子結合能を阻害する化合物エストロングルクロン酸(EG)を樹立した。生体では、αクロトー分子はNa,K-ATPase(Naポンプ)への結合を介して細胞内リクルートに関与し、副甲状腺においてPTHの応答性分泌を制御している。そこでマウス個体にEGを投与したところ、低カルシウムに応答するPTH分泌を抑制することが判った。近年、PTH抑制薬としてCa受容体(CaR)に対するアゴニストであるシナカルセトが実用化されているが、今後、EGの薬理学的検証を通して、新規薬剤の開発が期待される。本研究は、αクロトー依存性PTH分泌機構におけるエストロングルクロン酸の作用メカニズムを解明し、薬剤作動原理の基礎データを取得することを目的とした。
実際には、試験的にエストロングルクロン酸をマウス個体に投与し、低Caに対する5分間の応答性分泌特性を観察したところ、レグパラ投与や α クロトー遺伝子欠損と同様のPTH分泌抑制効果が見られた。この事実は、EGが新規原理に基づいたPTH分泌阻害薬に発展する可能性を示している。この結果に基づいて、(1)EGFP融合Naポンプとaクロトーがの結合がEGによって解離するかどうか (2)単離精製したaクロトーをBIAcoreセンサーチップに固相化し、可溶化したEGFP融合Naポンプを与えることで得られる表面プラズモン共鳴効果に対し、EGの存在がどの程度影響を与えるかを定量 (3)EGの分子作用点が解明できた考えられるので、EGの作用を強化するために、種々のderivative を作成し、マウス投与実験により、PTH阻害作用が強いものを探索 (4)クロトーのタンパク質結晶を作製し、その構造解析から、糖鎖認識ポケットの存在を確認
の手順で、研究を進めた。

  • Research Products

    (8 results)

All 2014 2013

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Reduced renal α-Klotho expression in CKD patients and its effect on renal phosphate handling and vitamin D metabolism.2014

    • Author(s)
      Sakan H, Nakatani K, Asai O, Imura A, Tanaka T, Yoshimoto S, Iwamoto N, Kurumatani N, Iwano M, Nabeshima Y, Konishi N, Saito Y.
    • Journal Title

      PLoS One.

      Volume: 9(1):e86301 Pages: e86301

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0086301.

  • [Journal Article] Complex regulation and diverse functions of alpha-klotho.2013

    • Author(s)
      Maeda Ryota, Imura Akihiro, Nabeshima Yo-ichi
    • Journal Title

      Contrib Nephrol

      Volume: 180 Pages: 25-46

    • DOI

      10.1159/000346777.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Updates on rickets and osteomalacia: various roles of Klotho and FGF23 in vivo2013

    • Author(s)
      Imura Akihiro
    • Journal Title

      Clinical Calcium

      Volume: 10 Pages: 1476-82

    • DOI

      CliCa131014761482.

  • [Presentation] 生理機能に特化したGPCR搭載小胞の発見と機能解析2013

    • Author(s)
      伊村明浩
    • Organizer
      日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20131207-20131207
    • Invited
  • [Presentation] aKlotho as a glucuronide lectin and further studies of calcium sensing2013

    • Author(s)
      Imura Akihiro
    • Organizer
      マサチューセッツ総合病院内分泌内科セミナー
    • Place of Presentation
      マサチューセッツ総合病院
    • Year and Date
      20130920-20130920
    • Invited
  • [Presentation] αKlotho enables the distinct interactions by recognition of a specific sugar motif to mediate mineral homeostasis.2013

    • Author(s)
      Imura Akihiro
    • Organizer
      日本骨代謝学会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20130603-20130603
  • [Presentation] αKlotho enables the distinct interactions by recognition of a specific sugar motif to mediate mineral homeostasis.2013

    • Author(s)
      Imura Akihiro
    • Organizer
      国際骨代謝学会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20130531-20130531
  • [Presentation] クロトーが結合モチーフとして認識する 糖鎖構造2013

    • Author(s)
      伊村明浩
    • Organizer
      第67回日本栄養・食料学会大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20130524-20130524
    • Invited

URL: 

Published: 2015-05-28  

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