毛細血管拡張性運動失調症における耐糖能異常発症機構の解明

2011 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 23659517
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 高木 正稔 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (10406267)
• Project Period (FY): 2011-04-28 – 2013-03-31
• Keywords: ATM / microRNA / 脂肪細胞分化

Research Abstract

毛細血管拡張性小脳失調症Ataxia Telangiectasia (A-T)は小脳失調、毛細血管拡張、免疫不全、早老症や耐糖能異常を示し、悪性腫瘍を高率に合併する疾患である。責任遺伝子ATMはDNA障害で活性化され、DNA損傷応答機構の上で中心的な役割を担っている。ATMがDNA損傷応答機構以外にも多くの役割を持っていることはA-T患者の表現系より強く示唆されるが、中でもインスリン刺激伝達経路で役割を担っていることは我々の研究結果も含め、過去の報告が強く示唆している。 本研究ではATMによる脂肪細胞分化調節機構を分子生物学的に明らかにすることを通して、個体の糖代謝におけるATMの役割を明らかにする。ATMはDNA損傷応答機構にかかわる重要な分子である。DNA損傷応答機構と脂肪細胞分化制御、個体の糖代謝への関連に研究を展開する。本年度は脂肪細胞分化に際し野生型およびATM欠損細胞で発現量に差異にあるmicroRNAを網羅的に解析した654の解析したmicroRNAのうち２倍以上発現量に差異のあるものは86で、5倍以上発現量に差異のあるものが12であった。そのうち発現量の高いものおよび低いもの上位3つに関し詳細な検討をくわえた。ATM欠損細胞で発現量の低かったもの3種類をウイルスベクターを用いてATM欠損細胞に導入したが分化障害は回復できなかった。一方ATM欠損細胞で発現量の高かったもの3種類をウイルスベクターを用いて野生型細胞に導入したところこのうち一種類で脂肪細胞分化誘導障害が見られ、ATM欠損細胞ではこのmicroRNAが高発現していることが脂肪細胞分化誘導障害の原因と考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ATM脂肪細胞分化誘導障害の原因の一端を明らかにできた。しかし当初研究計画で予想しているものとは異なり、その原因がmicroRNAであり、今後の研究方針の転換が必要となった。

Strategy for Future Research Activity

今回同定されたmicroRNAがどのような機序により脂肪細胞分化を調節しているか、分子生物学的な機序を検討する。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

このmicroRNAによって調節を受けている分子を同定するための研究試薬に使用する。