2011 Fiscal Year Annual Research Report

細胞周期に着目した神経変性疾患と脳腫瘍発症機構の統合的理解

Research Project

Project/Area Number	23680032
Research Institution	Tokyo Medical and Dental University
Principal Investigator	味岡逸樹東京医科歯科大学, 脳統合機能研究センター, 准教授 (10348790)
Keywords	癌 / 神経変性疾患 / Rb
Research Abstract	神経変性疾患の原因となる神経細胞は、強制的に細胞周期を進めると細胞死を起こし、癌の起源細胞となる細胞は過増殖する。アルツハイマー病で脱落する大脳皮質神経細胞は、強制的な細胞周期進行シグナルにより細胞死を起こすが、脳室上衣腫を形成する大脳前駆細胞は過増殖する。本研究では、大脳皮質神経細胞の分化過程で、「増殖する性質」から「細胞死を起こす性質」へと時空間的に変化するメカニズムを解明する。特に本年度は、性質変化に伴う遺伝子発現プロファイルの変化を明らかにすることを目的とした。具体的には、癌抑制遺伝子Rbとそのファミリー遺伝子(p107とp130)を大脳皮質前駆細胞で急性不活化させると、幼若神経細胞が増殖したが、興味深いことに、大脳皮質前駆細胞は細胞周期から離脱せずに、細胞分化を開始した。すなわち、Rbファミリーを欠損した大脳皮質神経細胞は、細胞増殖と細胞分化を同時に進めることが示唆された。一方、Rbファミリーを幼若神経細胞で急性的に不活化させると、細胞周期をS期へと進めるものの、G2/M期へと進行しないことが判明した。さらに、Rbファミリーを前駆細胞で不活化させたときと、幼若神経細胞で不活化させたときの遺伝子発現プロファイルをマイクロアレイ解析により検討したところ、多くのRbファミリー応答遺伝子群が、幼若神経細胞で不活化させたときには発現量が変動せず、遺伝子発現プロファイルがコントロールと類似していた。すなわち、大脳皮質神経細胞の分化過程でRbファミリー応答遺伝子群は不活化されることが示唆された。今後は、細胞分化過程において、これらの遺伝子群のプロモーター領域のエピジェネティックプロファイルを明らかにし、大脳皮質神経細胞の分化過程で、「増殖する性質」から「細胞死を起こす性質」へと時空間的に変化するメカニズムの解明に挑む。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 「増殖する性質」から「細胞死を起こす性質」へと時空間的に変化するメカニズムの解明に必須の、実験系の確立に成功したため。
Strategy for Future Research Activity	本年度は、予定通り、エピジェネティックな遺伝子発現制御に着目して、大脳皮質神経細胞の分化過程で、「増殖する性質」から「細胞死を起こす性質」へと時空間的に変化するメカニズムの解明に挑む。