2013 Fiscal Year Annual Research Report
胃がん関連マイクロＲＮＡの探索とエピジェネティック治療への応用
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23680090
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
齋藤 義正 慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (90360114)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 胃がん / マイクロRNA / エピジェネティクス / DNAメチル化 / ヒストン修飾 |
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| Research Abstract |
近年、がん細胞においてヒストンH3の27番目のリジン残基が高頻度にメチル化されており、クロマチン構造の変化を介してがん抑制遺伝子が不活性化されていることが明らかとなった。EZH2はヒストンH3の27番目のリジン残基を修飾するメチル化酵素であり、多くのがん細胞でその発現が上昇していることが報告されている。3-deazaneplanocin A (DZNep)はEZH2を阻害することで抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなり、エピジェネティック治療薬の候補として注目されている。今年度の研究では、胃がん細胞株AGSならびにその比較対象として肝がん細胞株HepG2を用い、EZH2阻害薬の投与によるマイクロRNAの発現プロファイルと抗腫瘍効果について検討した。DZNepならびにヒストン脱アセチル化酵素阻害薬であるsuberoylanilide hydroxamic acid (SAHA)をAGSおよびHepG2細胞に添加したところ、いずれの細胞においてもEZH2の発現が低下し、細胞増殖能が抑制されることが示された。さらにマイクロRNAの発現変化を網羅的に解析した結果、miR-1246がSAHAおよびDZNepの両薬剤により共通して活性化されることが明らかになった。また、miR-4448がDZNepの投与により、miR-302aがSAHAの投与によりそれぞれ活性化することが示された。EZH2阻害薬の投与により、これらのマイクロRNAの標的遺伝子であるDYRK1A、CDK2、BMI-1、Girdinの発現が抑制され、アポトーシスの活性化、細胞周期停止、細胞遊走能の低下などが認められた。以上から、がん細胞にEZH2阻害薬を投与すると、複数のがん抑制マイクロRNAを活性化することで抗腫瘍効果を発揮することが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Bile acids increase levels of microRNAs 221 and 222, leading to degradation of CDX2 during esophageal carcinogenesis.2013
Author(s)
Matsuzaki J, Suzuki H, Tsugawa H, Watanabe M, Hossain S, Arai E, Saito Y, Sekine S, Akaike T, Kanai Y, Mukaisho KI, Auwerx J, Hibi T
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 145
Pages: 1300-11
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Suppressive Effect of the Histone Deacetylase Inhibitor, Suberoylanilide Hydroxamic Acid (SAHA), on Hepatitis C Virus Replication via Epigenetic Changes in Host Cells.2013
Author(s)
Sato A, Saito Y, Sugiyama K, Sakasegawa N, Muramatsu T, Fukuda S, Yoneya M, Kimura M, Ebinuma H, Hibi T, Saito H
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Journal Title
Journal of Cellular Biochemistry
Volume: 114
Pages: 1987-96
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The tumor suppressor microRNA-122 is suppressed in liver cancer cells and can be reactivated by DNA methylation inhibitors.2013
Author(s)
Matsuura M, Saito Y, Doke Y, Yoshida T, Genka A, Muramatsu T, Kimura M, Arai E, Kanai Y, Saito H
Organizer
Digestive Disease Week 2013
Place of Presentation
Orlando, FL
Year and Date
20130519-20130521
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