2012 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリアの品質管理からパーキンソン病の発症機構に迫る
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23687018
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
松田 憲之 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, 主席研究員 (10332272)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | Parkin / ユビキチン / ミトコンドリア / PINK1 / パーキンソン病 |
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| Research Abstract |
申請者は研究計画に記したように PINK1 の基質を探索し，PINK1 自身がリン酸化をされていること，言い換えると「PINK1 自身が基質である」可能性を見出した．さらにこの PINK1 の自己リン酸化に関する詳細な解析を行い、2012年に原著論文として Nat Comm 誌に発表した。申請者は更に Parkin の基質を探索する目的でミトコンドリアの膜電位を失わせた時に Parkin と結合する因子のスクリーニングを行い，VDAC, Tom70, NME2, MitoNEET, HKI を同定した。これらの５つの因子の細胞内局在を調べたところ、NME2 は Cytosolic な因子であったので、解析対象から外した。次に培養細胞において VDAC, Tom70, MitoNEET, HKI を Parkin と共過剰発現し、CCCP 処理を行ったところ、VDAC, MitoNEET, HKI についてはユビキチン化に由来すると思われるラダー状の分子量の増加が観察される一方、Tom70 ではこの putative ユビキチン化シグナルは顕著ではなく、Tom70 を解析対象から外した。さらに Dr. Mizushima や Dr. Chan など他グループの網羅的な解析と比較検討した結果、HKI に特に着目して、集中して解析を行うことにした。その結果、HKI が確かに Parkin によってユビキチン化されること、遺伝性パーキンソン病患者由来の Parkin 変異体は HKI をユビキチン化できないこと、HKI はミトコンドリアに局在すること、内在性レベルの Parkin も HKI をユビキチン化できることなどを明らかにした。これら一連の結果は、HKI が Parkin の新規基質であることを強く示唆しており、原著論文にまとめることができた (BBRC 2012)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画調書の研究目的に「パーキンソン病の発症機構の解明や，新しいパーキンソン病発症関連因子の同定に挑む」と記したが，新しいパーキンソン病発症関連因子として新規な Parkin の基質候補である HKI を見出しており，研究はおおむね順調に進展していると考える．
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| Strategy for Future Research Activity |
研究は概ね順調に進展しており、当初計画に従って，予定通りにこのまま研究を推進する．
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[Journal Article] Mitochondrial hexokinase HKI is a novel substrate of the Parkin ubiquitin ligase.2012
Author(s)
Okatsu, K., Iemura, S-I., Koyano, F., Go, E., Kimura, M., Natsume, T., Tanaka, K., and Matsuda, N.
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Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 428
Pages: 197-202
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PINK1 autophosphorylation upon membrane potential dissipation is essential for Parkin recruitment to damaged mitochondria.2012
Author(s)
Okatsu, K.,,, （中略）,,, Tanaka, K., and Matsuda, N.
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 3
Pages: 1016
DOI
Peer Reviewed
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