性ホルモン分泌調節における神経ペプチド受容体機能制御の分子基盤の解明

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23689007
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 大石 真也 京都大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (80381739)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 性ホルモン / キスペプチン / GPR54 / プローブ / 受容体 / ニューロキニン

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、各種神経ペプチド受容体に対するリガンド・プローブの創製を通して、哺乳動物における２つの異なるGnRH分泌様式に対するキスペプチン関連ペプチドやその受容体の寄与を明らかにすることを目的としている。平成26年度は、GPR54蛍光プローブの動物レベルでの機能評価を共同研究により実施するとともに、NK3受容体に対する選択的リガンドの構造最適化研究を行った。
［キスペプチン関連受容体に対する選択的リガンド・プローブの創製］NK3受容体選択的リガンドの構造活性相関研究を展開し、強力な活性を維持しつつ生体成分中での安定性を向上した新規ペプチドを同定した。また、持続的な活性が期待できるペプチド性薬剤の創製を目指して、さまざまな修飾基を付与した新規ペプチドを設計した。さらに、リガンドのGnRH分泌の抑制的制御に関与すると報告されたκオピオイド受容体に対する新規選択的リガンドの創製に向けて、構造活性相関研究に適用可能な効率的な化学合成プロセスについて検討を行った。
［各種受容体リガンドの機能評価と生理作用の解明への応用］平成25年度までに得られたGPR54蛍光プローブについて、ラットへの末梢投与によりLH分泌が促されることを確認した。一方で、これらのプローブは極微量でLH分泌を促すものの、蛍光プローブの脳内での集積は認められず、受容体局在の検出にはさらなるシグナルの増幅が必要であることが示唆された。また、新たに見出したNK3受容体リガンドが動物レベルで効果を示し、ペプチドミメティクスの利用によりその持続性が向上することを明らかにした。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Structure-activity relationship study on senktide for development of novel potent neurokinin-3 receptor selective agonists. (2015)
  • Author(s): Misu R, Yamamoto K, Yamada A, Noguchi T, Ohno H, Yamamura T, Okamura H, Matsuda F, Ohkura S, Oishi S, Fujii N.
  • Journal Title: MedChemComm Volume: 6 Pages: 469-476
  • DOI: 10.1039/c4md00514g
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Development of a novel neurokinin-3 receptor selective agonist with highly biological stability (2015)
  • Author(s): Misu R, Oishi S, Yamada A, Yamamoto K, Noguchi T, Ohno H, Yamamura T, Okamura H, Matsuda F, Ohkura S, Fujii N.
  • Journal Title: Peptide Science Volume: 2014 Pages: 23-24
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Optimization of neurokinin-3 receptor (NK3R)-selective agonists (2015)
  • Author(s): Yamamoto K, Oishi S, Misu R, Noguchi T, Ohno H, Yamamura T, Okamura H, Fujii N.
  • Journal Title: Peptide Science Volume: 2014 Pages: 241-242
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and synthesis of fluorescent probes for GPR54 (2014)
  • Author(s): Kaneda M, Misu R, Ohno H, Hirasawa A, Ieda N, Uenoyama Y, Tsukamura H, Maeda K, Oishi S, Fujii N.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. Volume: 22 Pages: 3325-3330
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.04.052
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Development of novel neurokinin 3 receptor (NK3R) selective agonists with resistance to proteolytic degradation (2014)
  • Author(s): Misu R, Oishi S, Yamada A, Yamamura T, Matsuda F, Yamamoto K, Noguchi T, Ohno H, Okamura H, Ohkura A, Fujii N.
  • Journal Title: J. Med. Chem. Volume: 57 Pages: 8646-8651
  • DOI: 10.1021/jm500771w
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 新規ニューロキニン-3受容体アゴニストの創製と繁殖中枢制御への応用 (2015)
  • Author(s): 山本昂輝、大石真也、三須良介、野口太朗、大野浩章、山村崇、岡村裕昭、藤井信孝
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 兵庫医療大学（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [Presentation] Optimization of neurokinin-3 receptor (NK3R)-selective agonists (2014)
  • Author(s): Koki Yamamoto, Shinya Oishi, Ryosuke Misu, Taro Noguchi, Hiroaki Ohno, Takashi Yamamura, Hiroaki Okamura, Nobutaka Fujii
  • Organizer: 第51回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 徳島大学（徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2014-10-22 – 2014-10-24
• [Presentation] Development of novel neurokinin-3 receptor selective agonists with resistance against proteolytic degradation (2014)
  • Author(s): Ryosuke Misu, Shinya Oishi, Ai Yamada, Koki Yamamoto, Taro Noguchi, Hiroaki Ohno, Takashi Yamamura, Hiroaki Okamura, Fuko Matsuda, Satoshi Ohkura, Nobutaka Fujii
  • Organizer: 第51回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 徳島大学（徳島県徳島市）
  • Year and Date: 2014-10-22 – 2014-10-24
• [Presentation] 新規ニューロキニン-3受容体アゴニストの創製研究 (2014)
  • Author(s): 山本昂輝、大石真也、三須良介、野口太朗、大野浩章、山村崇、岡村裕昭、藤井信孝
  • Organizer: 創薬懇話会2014 in 岐阜
  • Place of Presentation: ぎふ長良川温泉 ホテルパーク（岐阜県岐阜市）
  • Year and Date: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [Presentation] 新規ニューロキニン-3受容体アゴニストの創製研究 (2014)
  • Author(s): 山本昂輝、大石真也、三須良介、野口太朗、大野浩章、山村崇、岡村裕昭、藤井信孝
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第9回年会
  • Place of Presentation: 大阪大学（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] ペプチダーゼ耐性を有する新規NK3受容体アゴニストの創製研究 (2014)
  • Author(s): 三須良介、大石真也、山田愛、山本昂輝、野口太朗、大野浩章、山村崇、岡村裕昭、松田二子、大蔵聡、藤井信孝
  • Organizer: 日本ケミカルバイオロジー学会 第9回年会
  • Place of Presentation: 大阪大学（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [Presentation] ニューロキニン-3受容体アゴニストの構造活性相関研究 (2014)
  • Author(s): 山本昂輝、三須良介、野口太朗、大野浩章、大石真也、山村崇、岡村裕昭、藤井信孝
  • Organizer: 第11回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 日本科学未来館（東京都江東区）
  • Year and Date: 2014-05-09 – 2014-05-10
• [Presentation] NK3受容体アゴニストの生体内安定性評価と新規誘導体の創製 (2014)
  • Author(s): 三須良介、大石真也、山田愛、山本昂輝、野口太朗、大野浩章、山村崇、岡村裕昭、松田二子、大蔵聡、藤井信孝
  • Organizer: 第11回GPCR研究会
  • Place of Presentation: 日本科学未来館（東京都江東区）
  • Year and Date: 2014-05-09 – 2014-05-10
• [Remarks] 所属研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.kyoto-u.ac.jp//seizo/
• [Patent(Industrial Property Rights)] 新規NK3受容体アゴニスト (2014)
  • Inventor(s): 藤井信孝、大野浩章、大石真也、三須良介、山田愛、山本昂輝、他
  • Industrial Property Rights Holder: 国立大学法人京都大学、独立行政法人農業生物資源研究所
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2014/82217
  • Filing Date: 2014-12-05
  • Overseas