2013 Fiscal Year Annual Research Report
新規Ｄ－セリンシグナリングを介したシナプス可塑性および記憶・学習制御機構の解明
| Project/Area Number |
23689012
|
|---|
| Research Institution | Keio University |
|---|
Principal Investigator |
掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70383718)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
|
| Keywords | 神経科学 / 生理学 / 生体分子 / アミノ酸 / シナプス |
|---|
| Research Abstract |
D-セリンは、脳内に豊富に存在するD型アミノ酸のひとつである。研究代表者らは近年、発達期小脳において、D-セリンがデルタ２型グルタミン酸受容体 (デルタ２受容体) に結合し、記憶・学習の分子基盤とされるシナプス可塑性を調節することを見出した。そこで本研究では、この新規D-セリンシグナリングについて解析を進めることにした。まず、シナプス可塑性を制御するデルタ２受容体の下流機構を明らかにするため、デルタ２受容体との結合が知られているチロシン脱リン酸化酵素 (PTPMEG) のKOマウスを用い、シナプス可塑性記録を行った。すると、このKOマウスではシナプス可塑性が障害されていた。次に、PTPMEGの基質を生化学的に追究した結果、シナプス可塑性の実行系を担うAMPA受容体が同定された。また、驚くべきことに、PTPMEGによるAMPA受容体の脱リン酸化修飾を阻害すると、野生型マウス標本においてもシナプス可塑性が阻害されることが分かった。すなわち、デルタ２受容体は、PTPMEGと結合することで小脳シナプス可塑性を促す「ゲートキーパー」として働いていることが示唆された (Kohda*, Kakegawa* et al., PNAS, 2013; *共同筆頭著者) 。次に、シナプス可塑性を伴うAMPA受容体の動態変化を追究した。その結果、AMPA受容体は、細胞内タンパク質であるStargazinとアダプタープロテイン (AP2 or AP3) と神経活動依存的に３者複合体を形成し、この結合様式の変化がシナプス可塑性につながるAMPA受容体のダイナミックな動態をもたらすことが分かった (Matsuda, Kakegawa et al., Nat Commun, 2014)。今後、シナプス可塑性を伴う上記動態および分子機構がD-セリンによって調節され得るかについて検討していきたい。
|
| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
-
-
-
-
[Journal Article] CAPS1 deficiency perturbs dense-core vesicle trafficking and Golgi structure and reduces presynaptic release probability in the mouse brain.2013
Author(s)
Sadakata T, Kakegawa W, Shinoda Y, Hosono M, Katoh-Semba R, Sekine Y, Sato Y, Tanaka M, Iwasato T, Itohara S, Furuyama K, Kawaguchi Y, Ishizaki Y, Yuzaki M, Furuichi T.
-
Journal Title
J Neurosci
Volume: 33
Pages: 17326-17334
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Deletions in GRID2 lead to a recessive syndrome of cerebellar ataxia and tonic upgaze in humans.2013
Author(s)
Hills LB, Masri A, Konno K, Kakegawa W, Lam AT, Lim-Melia E, Chandy N, Hill RS, Partlow JN, Al-Saffar M, Nasir R, Stoler JM, Barkovich AJ, Watanabe M, Yuzaki M, Mochida GH.
-
Journal Title
Neurology
Volume: 81
Pages: 1378-1386
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
