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2012 Fiscal Year Annual Research Report

肝癌幹細胞におけるエピジェネティックな制御機構の解明と新規治療法の確立

Research Project

Project/Area Number 23689039
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

千葉 哲博  千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00381583)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2013-03-31
Keywordsエピジェネティクス / 肝癌 / 肝臓 / 幹細胞
Research Abstract

ポリコーム群(PcG)タンパクは、ヒストン修飾などのエピジェネティック修飾を介して、標的遺伝子を負に制御する。申請者らはこれまでに、正常肝幹細胞および肝癌幹細胞の双方の自己複製制御において、PcGタンパクが中心的役割を果たすことを明らかにしてきた(Gastroneterology, 133;937, 2007, Chiba et al, J Hepatol, 52;854, 2010, Cancer Res, 68;7742, 2008)。中でも、polycomb repressive complex (PRC2)の中心的構成分子であるEZH2は、ヒストンH3K27メチル化酵素とし機能し、標的遺伝子の強固な転写抑制の起点となるが、申請者らは、レンチウイルスベクターや低分子化合物3-deazaneplanocin A (DZNep)によるEZH2の機能阻害を行うことで、肝癌幹細胞が分化傾向を示し、造腫瘍活性が低下することを確認し、DZNepの癌幹細胞特異的治療薬としての可能性を見出した (Chiba et al, Int J Cancer, 130;2557-67, 2012)。
また、正常な肝幹細胞において、chromatin immunoprecipitation-sequencing (ChIP-seq)法によるヒストン修飾(転写活性化に働くトリメチル化ヒストンH3K4(H3K4me3)と転写抑制に働くトリメチル化ヒストンH3K27(H3K27me3))の網羅的解析を行い、肝幹細胞の分化制御機構を検討した。ChIP-seqの結果、H3K4me3とH3K27me3が共存するbivalent geneが562個抽出され、その一部で、ES細胞や造血幹細胞において報告されているものとの重複がみとめられた。GO解析では、増殖抑制、細胞分化に関与する遺伝子群がenrichされていた。またマイクロアレイ解析との照合の結果、これらのbivalent geneのうち、肝細胞分化、胆管細胞分化、肝細胞/胆管細胞双方の分化の際に、それぞれ128、115、72個の遺伝子の脱抑制がみとめられた。
これらの遺伝子の中には、肝癌においても重要な役割を果たすことが報告されているものが含まれており、今後その機能解析を進める予定である。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (13 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Metformin, a diabetes drug, eliminates tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells.2013

    • Author(s)
      Saito T, Chiba T, Yuki K, Zen Y, Oshima M, Koide S, Motoyama T, Ogasawara S, Suzuki E, Ooka Y, Tawada A, Tada M, Kanai F, Takiguchi Y, Iwama A, Yokosuka O.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 8 Pages: e70010

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0070010.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effect of metformin on residual cells after chemotherapy in a human lung adenocarcinoma cell line.2013

    • Author(s)
      Kitazono S, Takiguchi Y, Ashinuma H, Saito-Kitazono M, Kitamura A, Chiba T, Sakaida E, Sekine I, Tada Y, Kurosu K, Sakao S, Tanabe N, Iwama A, Yokosuka O, Tatsumi K.
    • Journal Title

      Int J Oncol.

      Volume: 43 Pages: 1846-54

    • DOI

      10.3892/ijo.2013.2120.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Disulfiram eradicates tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells in ROS-p38 MAPK pathway-dependent and -independent manners.2013

    • Author(s)
      Chiba T, Suzuki E, Yuki K, Zen Y, Oshima M, Miyagi S, Saraya A, Koide S, Motoyama T, Ogasawara S, Ooka Y, Tawada A, Nakatsura T, Hayashi T, Yamashita T, Kaneko S, Miyazaki M, Iwama A, Yokosuka O.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 9 Pages: e84807

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0084807.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The TIF1β-HP1 System Maintains Transcriptional Integrity of Hematopoietic Stem Cells.2013

    • Author(s)
      Miyagi S, Koide S, Saraya A, Wendt GR, Oshima M, Konuma T, Yamazaki S, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Wang C, Chiba T, Kitabayashi I, Nakauchi H, Iwama A.
    • Journal Title

      Stem Cell Reports

      Volume: 2 Pages: 145-52

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2013.12.008.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Circulating cancer stem cells: a novel prognostic predictor of hepatocellular carcinoma.2013

    • Author(s)
      Chiba T, Kanai F, Iwama A, Yokosuka O.
    • Journal Title

      Hepatobiliary Surg Nutr.

      Volume: 2 Pages: 4-6

    • DOI

      10.3978/j.issn.2304-3881.2012.09.02.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Antiproliferative action of metformin in human lung cancer cell lines.2012

    • Author(s)
      Ashinuma H, Takiguchi Y, Kitazono S, Kitazono-Saitoh M, Kitamura A, Chiba T, Tada Y, Kurosu K, Sakaida E, Sekine I, Tanabe N, Iwama A, Yokosuka O, Tatsumi K.
    • Journal Title

      Oncol Rep

      Volume: 28 Pages: 8-14

    • DOI

      10.3892/or.2012.1763.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aldehyde dehydrogenase 1 is associated with recurrence-free survival but not stem cell-like properties in hepatocellular carcinoma.2012

    • Author(s)
      Suzuki E, Chiba T, Zen Y, Miyagi S, Tada M, Kanai F, Imazeki F, Miyazaki M, Iwama A, Yokosuka O.
    • Journal Title

      Hepatol Res

      Volume: 42 Pages: 1100-11

    • DOI

      10.1111/j.1872-034X.2012.01028.x.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ezh2 augments leukemogenicity by reinforcing differentiation blockage in acute myeloid leukemia.2012

    • Author(s)
      Tanaka S, Miyagi S, Sashida G, Chiba T, Yuan J, Mochizuki-Kashio M, Suzuki Y, Sugano S, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, Iwama A.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 120 Pages: 1107-17

    • DOI

      10.1182/blood-2011-11-394932.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 幹細胞マーカーアルデヒド脱水素酵素1(ALDH1)の肝癌における解析2012

    • Author(s)
      鈴木英一郎、千葉哲博、横須賀收
    • Organizer
      第54回日本消化器病学会大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2012-10-10
  • [Presentation] 1 型アルデヒド脱水素酵素(ALDH1)の新規肝癌バイオマーカーとしての有用性の検討

    • Author(s)
      鈴木英一郎、千葉哲博、金井文彦、元山天佑、小笠原定久、大岡美彦、太和田暁之、岩間厚志、横須賀收
    • Organizer
      第48回日本肝癌研究会
    • Place of Presentation
      金沢
  • [Presentation] 肝癌幹細胞治療薬としてのジスルフィラムの有用性の検証

    • Author(s)
      鈴木英一郎、千葉哲博、金井文彦、斉藤朋子、叶川直哉、元山天佑、小笠原定久、大岡美彦、太和田暁之、岩間厚志、横須賀收
    • Organizer
      第55回日本消化器病学会大会
    • Place of Presentation
      東京
  • [Presentation] 肝癌幹細胞に対する糖尿病治療薬メトホルミンの作用機序の検討

    • Author(s)
      斉藤朋子、千葉哲博、叶川直哉、元山天佑、小笠原定久、鈴木英一郎、大岡美彦、太和田暁之、岩間厚志、横須賀收
    • Organizer
      第50回日本肝臓学会総会
    • Place of Presentation
      東京
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 肝がん幹細胞阻害剤2012

    • Inventor(s)
      千葉哲博、他3名
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人千葉大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2012-224722号
    • Filing Date
      2012-10-10
    • Acquisition Date
      2013-05-23

URL: 

Published: 2015-05-28  

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