2012 Fiscal Year Annual Research Report
肝癌幹細胞におけるエピジェネティックな制御機構の解明と新規治療法の確立
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23689039
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
千葉 哲博 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00381583)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | エピジェネティクス / 肝癌 / 肝臓 / 幹細胞 |
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| Research Abstract |
ポリコーム群(PcG)タンパクは、ヒストン修飾などのエピジェネティック修飾を介して、標的遺伝子を負に制御する。申請者らはこれまでに、正常肝幹細胞および肝癌幹細胞の双方の自己複製制御において、PcGタンパクが中心的役割を果たすことを明らかにしてきた(Gastroneterology, 133;937, 2007, Chiba et al, J Hepatol, 52;854, 2010, Cancer Res, 68;7742, 2008)。中でも、polycomb repressive complex (PRC2)の中心的構成分子であるEZH2は、ヒストンH3K27メチル化酵素とし機能し、標的遺伝子の強固な転写抑制の起点となるが、申請者らは、レンチウイルスベクターや低分子化合物3-deazaneplanocin A (DZNep)によるEZH2の機能阻害を行うことで、肝癌幹細胞が分化傾向を示し、造腫瘍活性が低下することを確認し、DZNepの癌幹細胞特異的治療薬としての可能性を見出した (Chiba et al, Int J Cancer, 130;2557-67, 2012)。
また、正常な肝幹細胞において、chromatin immunoprecipitation-sequencing (ChIP-seq)法によるヒストン修飾（転写活性化に働くトリメチル化ヒストンH3K4（H3K4me3）と転写抑制に働くトリメチル化ヒストンH3K27(H3K27me3)）の網羅的解析を行い、肝幹細胞の分化制御機構を検討した。ChIP-seqの結果、H3K4me3とH3K27me3が共存するbivalent geneが562個抽出され、その一部で、ES細胞や造血幹細胞において報告されているものとの重複がみとめられた。GO解析では、増殖抑制、細胞分化に関与する遺伝子群がenrichされていた。またマイクロアレイ解析との照合の結果、これらのbivalent geneのうち、肝細胞分化、胆管細胞分化、肝細胞/胆管細胞双方の分化の際に、それぞれ128、115、72個の遺伝子の脱抑制がみとめられた。
これらの遺伝子の中には、肝癌においても重要な役割を果たすことが報告されているものが含まれており、今後その機能解析を進める予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Metformin, a diabetes drug, eliminates tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells.2013
Author(s)
Saito T, Chiba T, Yuki K, Zen Y, Oshima M, Koide S, Motoyama T, Ogasawara S, Suzuki E, Ooka Y, Tawada A, Tada M, Kanai F, Takiguchi Y, Iwama A, Yokosuka O.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e70010
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effect of metformin on residual cells after chemotherapy in a human lung adenocarcinoma cell line.2013
Author(s)
Kitazono S, Takiguchi Y, Ashinuma H, Saito-Kitazono M, Kitamura A, Chiba T, Sakaida E, Sekine I, Tada Y, Kurosu K, Sakao S, Tanabe N, Iwama A, Yokosuka O, Tatsumi K.
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Journal Title
Int J Oncol.
Volume: 43
Pages: 1846-54
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Disulfiram eradicates tumor-initiating hepatocellular carcinoma cells in ROS-p38 MAPK pathway-dependent and -independent manners.2013
Author(s)
Chiba T, Suzuki E, Yuki K, Zen Y, Oshima M, Miyagi S, Saraya A, Koide S, Motoyama T, Ogasawara S, Ooka Y, Tawada A, Nakatsura T, Hayashi T, Yamashita T, Kaneko S, Miyazaki M, Iwama A, Yokosuka O.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e84807
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The TIF1β-HP1 System Maintains Transcriptional Integrity of Hematopoietic Stem Cells.2013
Author(s)
Miyagi S, Koide S, Saraya A, Wendt GR, Oshima M, Konuma T, Yamazaki S, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Wang C, Chiba T, Kitabayashi I, Nakauchi H, Iwama A.
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Journal Title
Stem Cell Reports
Volume: 2
Pages: 145-52
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Antiproliferative action of metformin in human lung cancer cell lines.2012
Author(s)
Ashinuma H, Takiguchi Y, Kitazono S, Kitazono-Saitoh M, Kitamura A, Chiba T, Tada Y, Kurosu K, Sakaida E, Sekine I, Tanabe N, Iwama A, Yokosuka O, Tatsumi K.
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Journal Title
Oncol Rep
Volume: 28
Pages: 8-14
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ezh2 augments leukemogenicity by reinforcing differentiation blockage in acute myeloid leukemia.2012
Author(s)
Tanaka S, Miyagi S, Sashida G, Chiba T, Yuan J, Mochizuki-Kashio M, Suzuki Y, Sugano S, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, Iwama A.
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Journal Title
Ｂｌｏｏｄ
Volume: 120
Pages: 1107-17
DOI
Peer Reviewed
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