2013 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリアを起点とする慢性炎症機序の解明と心不全治療への応用
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23689042
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
彦惣 俊吾 大阪大学, 医学部附属病院, 特任准教授(常勤) (30423164)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 心不全 |
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| Research Abstract |
心不全の発症、進展には、慢性炎症が重要な役割を果たしていると考えられているが、心不全発症過程における慢性炎症の発生機序については不明である。今回、私は、生体内の炎症惹起物質となりうるミトコンドリアDNAに着目し、その処理異常が心筋慢性炎症を惹起し心不全の発症要因になっている可能性について検討した。
ミトコンドリアDNAは、リソソーム内の分解酵素であるDNase IIにより分解されることが知られている。まず、マウス心不全モデルで確認したところ、ミトコンドリアDNAの蓄積、DNase II活性の低下が認められた。そこでDNase IIの心筋特異的欠損マウス（以下、DNase II欠損マウス）を作製し、圧負荷をかけて検討したところ、著明な心筋の炎症、心機能の低下、死亡率の増加が認められた。また心筋細胞の微細構造を確認したところ、異常な形態のミトコンドリアおよびミトコンドリアDNAの蓄積が観察された。ミトコンドリアDNAは、TLR9を介して免疫反応を惹起しうることが知られている。そこで、次に、Dnase II欠損マウスにおける心不全発症にミトコンドリアDNA→TLR9→炎症の活性化という経路が関与している可能性について検討し、以下の知見を見出した。まず、DNase II欠損マウスに圧負荷をかけて惹起される心筋の炎症、心機能低下は、TLR9を阻害するオリゴヌクレオチドにより抑制された。また、TLR9欠損マウスとの二重欠損マウスを作製したところ、同じく圧負荷による心筋の炎症、心機能低下は著明に抑制された。DNase II欠損マウスから単離した心筋細胞に、ミトコンドリア傷害刺激を加えると、炎症性サイトカインおよび細胞死の増加が認められ、これらはTLR9阻害により抑制された。さらには、野生型マウスに圧負荷で惹起される心不全は、TLR9の阻害オリゴヌクレオチドにより抑制された。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Rheb (Ras Homologue Enriched in Brain)-dependent mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activation becomes indispensable for cardiac hypertrophic growth after early postnatal period.2013
Author(s)
Tamai T, Yamaguchi O, Hikoso S, Takeda T, Taneike M, Oka T, Oyabu J, Murakawa T, Nakayama H, Uno Y, Horie K, Nishida K, Sonenberg N, Shah AM, Takeda J, Komuro I, Otsu K.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry.
Volume: 288
Pages: 10176-10187
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autophagy-mediated degradation is necessary for regression of cardiac hypertrophy during ventricular unloading.2013
Author(s)
Oyabu J, Yamaguchi O, Hikoso S, Takeda T, Oka T, Murakawa T, Yasui H, Ueda H, Nakayama H, Taneike M, Omiya S, Shah AM, Nishida K, Otsu K.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 441
Pages: 767-792
DOI
Peer Reviewed
