Ｐｈｄ／ＶＨＬ／ＨＩＦ－１制御系を介した白血病幹細胞の代謝特性解明と標的療法開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23689049
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 田久保 圭誉 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50502788)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 白血病幹細胞 / ニッチ / 低酸素 / メタボローム

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、白血病幹細胞の維持における低酸素制御系の機能を手がかりとして、低酸素環境にある白血病幹細胞のエネルギー代謝特性と微小環境(ニッチ)を明らかにし、これらを制御する標的療法開発を目的とする。この目的のために白血病in vivo誘導モデルと、新規の白血病幹細胞のマーカーを見出してそれを指標とすることで、低酸素環境の白血病幹細胞システムへの寄与の解明と、その活性を指標にした白血病幹細胞の純化法の開発を行った。具体的には微小環境由来のIL-2が、慢性骨髄性白血病幹細胞のうちCD25陽性分画を維持していることを見出した。CD25陽性慢性骨髄性白血病幹細胞は高い白血病誘導能と、マスト細胞への異常な分化能を保持していた。CD25陽性慢性骨髄性白血病幹細胞や異常マスト細胞はTh2サイトカイン等を高発現しており、慢性骨髄性白血病幹細胞を維持するのに好適なニッチを形成していることが見出された。抗IL-2抗体や抗CD25抗体はマウスモデルの慢性骨髄性白血病幹細胞分画を減少させた。さらに、ヒト慢性骨髄性白血病幹細胞分画にCD25を発現している症例も見出されたことから、ヒト病態においても病態を修飾し、標的療法の対象となる分画であることが示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Proliferation following tetraploidization regulates the size and number of erythrocytes in the blood flow during medaka development, as revealed by the abnormal karyotype of erythrocytes in the medaka TFDP1 mutant. (2015)
  • Author(s): Taimatsu K, Takubo K, Maruyama K, Suda T, Kudo A.
  • Journal Title: Dev Dyn. Volume: 該当なし Pages: 該当なし
  • DOI: doi: 10.1002/dvdy.24259
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Megakaryocytes are essential for HSC quiescence through the production of thrombopoietin. (2014)
  • Author(s): Nakamura-Ishizu A, Takubo K, Fujioka M, Suda T.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 454 Pages: 353-357
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tet2-mutated myeloid progenitors possess aberrant in vitro self-renewal capacity. (2014)
  • Author(s): Kunimoto H, Fukuchi Y, Sakurai M, Takubo K, Okamoto S, Nakajima H.
  • Journal Title: Blood. Volume: 123 Pages: 2897-2899
  • DOI: doi: 10.1182/blood-2014-01-552471
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Telomerase reverse transcriptase has an extratelomeric function in somatic cell reprogramming. (2014)
  • Author(s): Kinoshita T, Nagamatsu G, Saito S, Takubo K, Horimoto K, Suda T.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 289 Pages: 15776-15787
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] R-spondins/Lgrs expression in tooth development. (2014)
  • Author(s): Kawasaki M, Porntaveetus T, Kawasaki K, Oommen S, Otsuka-Tanaka Y, Hishinuma M, Nomoto T, Maeda T, Takubo K, Suda T, Sharpe PT, Ohazama A.
  • Journal Title: Dev Dyn. Volume: 243 Pages: 844-851
  • DOI: doi: 10.1002/dvdy.24124
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The IL-2/CD25 axis maintains distinct subsets of chronic myeloid leukemia-initiating cells. (2014)
  • Author(s): Kobayashi CI, Takubo K, Kobayashi H, Nakamura-Ishizu A, Honda H, Kataoka K, Kumano K, Akiyama H, Sudo T, Kurokawa M, Suda T.
  • Journal Title: Blood.doi: 10.1182/blood-2013-07-517847 Volume: 123 Pages: 2540-2549
  • DOI: doi: 10.1182/blood-2013-07-517847
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant