2013 Fiscal Year Annual Research Report
炎症応答と骨破壊の両プロセスを包括して制御できる炎症性骨破壊治療法の確立
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23689075
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
岡本 一男 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00436643)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 骨代謝 / 関節リウマチ / 破骨細胞 / 骨芽細胞 / Th17細胞 |
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| Research Abstract |
関節リウマチや歯周病などの慢性炎症に伴う骨破壊疾患は、『免疫異常による炎症』と『異常な骨破壊』という二つの病的現象に依存 している。本研究課題では、炎症性T細胞サブセットであるTh17細胞の分化に焦点を当て、「Th17細胞性炎症応答」と 「破骨細胞性骨破壊」の両プロセスを包括して制御できる治療法の基盤確立を目指す。本課題を遂行するにあたり以下を実施した。
1. IκBζコンディショナルノックアウト(CKO)マウスの作製: 欧州条件変異マウス作成プログラムのIκBζ floxed ES細胞株 を用いて、floxedマウスを作製し、各種CKOマウスの作製を進めた。
2.炎症性骨破壊プロセスに関わるIκBζの機能解析: IκBζ KOマウスならびに骨髄キメラマウスを用いて、コラーゲン誘導性関節炎を実施し、炎症性骨破壊治療におけるIκBζの分子標的としての有効性を生体レベルで検証した。IκBζが機能する組織・細胞種を見出し、免疫系以外の組織細胞におけるIκBζ標的遺伝子の機能解析を行った。
3. 炎症性T細胞と骨破壊を標的にした新規T細胞サブセットの解析: コラーゲン誘導性関節炎を用いた解析から、制御性T細胞のマスター転写因子であるFoxp3を発現するCD4+T細胞が、IL-17を強力に産生できる細胞に転換し、骨破壊局所にて集積することが認められた。この転換後のTh17細胞(exFoxp3Th17細胞と呼ぶ)はRANKLを発現し、ナイーブT細胞から直接分化したTh17細胞よりも破骨細胞誘導能が高いことが示され、関節炎の増悪に関わること実証した (Komatsu, Nature Med., 20: 62-8, 2014)。さらに、トランスクリプトーム解析・エビジェネティクス解析を通じて、exFoxp3Th17細胞の特性を評価し、分化転換に関与する転写制御ネットワークをの解析を進めた。本成果により、exFoxp3Th17細胞が関節リウマチの炎症と骨破壊を同時に制御できるターゲットとして有望であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Critical Role of p38 and GATA3 in Natural Helper Cell Function.2013
Author(s)
Furusawa, JI., Moro, K., Motomura, Y., Okamoto, K., Zhu, J, Takayanagi, H., Kubo, M., Koyasu, S.
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Journal Title
Journal of Immunology
Volume: 191
Pages: 1818-1826
DOI
Peer Reviewed
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