2014 Fiscal Year Annual Research Report

ＦＲＥＴイメージングによるＲａｓ／ＥＲＫシグナル伝達系の系統的摂動解析

Research Project

Project/Area Number	23701052
Research Institution	Kyoto University
Principal Investigator	青木一洋京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80511427)
Project Period (FY)	2011-04-28 – 2015-03-31
Keywords	FRETイメージング / シミュレーション / 分子標的薬
Outline of Annual Research Achievements	本年度は、これまでに得られたデータ（EGFR, Ras, ERK, S6K, PKA, JNKのEGF刺激と種々の阻害薬を組み合わせた時系列変化）を基に、EGF-Ras-ERKシグナル伝達系とPI3K-Akt-mTORC1シグナル伝達経路の反応速度論数理モデルを作成した。さらに、このモデルで用いられているパラメーターは、Ras-ERK経路に関してはほぼ実験により測定されたものを用い、PI3K-Akt経路に関しては今回の実験で得られたデータを用いて推定した。BRaf変異癌細胞、KRas変異癌細胞の分子標的薬（BRaf阻害薬、MEK阻害薬）に対する応答性をCancer Cell Line　Encyclopediaより抽出し、これらの半定量的なシミュレーションモデルを用いて、この応答性を再現しうるか、その時の分子マーカーを求めることを試みた。その結果、リン酸化ERKとリン酸化Aktの総和が分子マーカーとして適当であることを見出した。さらにそのマーカーを用いて、分子標的薬の効果を予測したところ、KRas変異癌細胞に対してはPI3K阻害薬が効くのに対し、BRaf変異癌細胞に対してはほとんど効かないことが予測され、実際に実験により検証した。さらに数理モデルからPI3K阻害薬とMEK阻害薬の併用が最も効果的であることを見出し、これに関しても実験により検証した。これらの結果をFASEB Journalに投稿し、受理された。