2013 Fiscal Year Annual Research Report
パラログ遺伝子の合成致死性に基づく新規抗がん剤標的の探索
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23701110
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
荻原 秀明 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (40568953)
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| Keywords | BRG1 / CBP / 合成致死 / クロマチンリモデリング / 分子標的治療 / アセチル化酵素 / ヒストン修飾 / SWI/SNF |
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| Research Abstract |
BRG1変異細胞の合成致死遺伝子としてBRMを同定し、合成致死性の原因が細胞老化によるものであることを見出した。また、BRG1変異株においてドキシサイクリンの添加によるshRNAの発現によってBRMを抑制可能な細胞株を樹立した。この細胞株におけるin vitroおよびマウス移植腫瘍によるin vivoの実験系において、BRG1変異型細胞株ではBRMを抑制することにより増殖抑制が特異的に起こることを明らかにした。また、肺腺がんの臨床検体では、10%程度でBRG1の発現が欠失し、肺がんの治療標的バイオマーカーであるEGFR変異やALK融合とは相互排他的であることを明らかにした。すなわち、EGFR阻害剤やALK阻害剤による分子標的治療の対象とならない患者において、BRG1の発現が抑制されている患者を対象としたBRM阻害剤による新規治療法の可能性が示唆された。この内容を論文として報告した。さらに現在、製薬企業と共同研究にてBRM阻害薬を開発中である。
また、合成致死性を示す新規のがん抑制遺伝子-パラログ遺伝子群の探索を行い、CBP等のパラログをもつがん抑制遺伝子を選定し、それらの変異細胞株を収集し、siRNA、化合物ライブラリースクリーニングあるいはパラログ遺伝子との合成致死性を検討した。その結果、がんで高頻度に遺伝子変異を持つ細胞と合成致死性を示す遺伝子候補を複数種類同定することができた。本年度は、CBP変異がんにおける合成致死性について詳細な検討を行った。In vitro およびin vivo実験系においてCBP変異細胞株のアポトーシスによって合成致死性を示すが、正常細胞やCBP野生型細胞株では合成致死性を示さないことがわかった。さらに合成致死性の詳細なメカニズムについて検討している。
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[Journal Article] A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a genetic deficiency in the chromatin remodeling factor BRG1.2013
Author(s)
Oike T, Ogiwara H, Tominaga Y, Ito K, Ando O, Tsuta K, Mizukami T, Shimada Y, Isomura H, Komachi M, Furuta K, Watanabe S, Nakano T, Yokota J, Kohno T.
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Journal Title
Cancer Res.
Volume: 73
Pages: 5508-5518
DOI
Peer Reviewed
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