2011 Fiscal Year Research-status Report
阻害剤・タンパク質複合体の分子科学計算による定量的構造活性相関手法の構築
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23710272
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
吉田 達貞 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (80527557)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2013-03-31
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| Keywords | 金属タンパク質 / 定量的構造活性相関 / 分子間相互作用 / 分子軌道法 / 理論・計算化学 |
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| Research Abstract |
薬物-受容体相互作用の原子・電子レベルからの理解と創薬に資することを目的として、両分子の複合体構造に対する分子科学計算・シミュレーションの遂行およびそれらに立脚した新しい定量的構造活性相関 (Quantitative Structure-Activity Relationship; QSAR)解析の提案を目指し、亜鉛含有タンパク質である炭酸脱水酵素とその阻害剤である一連のベンゼンスルホンアミド誘導体を解析対象とし、非経験的フラグメント分子軌道法および拡張Born理論を用いて、両分子間の複合体形成に関わる自由エネルギー変化関連項の詳細解析とQSAR解析を行った。この結果、実測の全自由エネルギー変化は、結合、水和および解離自由エネルギー変化を用いて定量的に説明可能であることを示し、特に、両者の複合体形成においては、結合自由エネルギー変化よりも水和・解離自由エネルギー変化が支配的要因であることを明らかにした。本解析では、従来の受容体情報を含まない古典QSAR解析に対し、薬物-受容体の相互作用の観点から、従来のQSAR解析において頻繁に使用されるHammett σおよび疎水性置換定数πが持つ物理化学的意義を明確に示すことができた。また、薬物分子と受容体タンパク質中のペプチドモデルを想定して、それぞれ一連のacetophenone置換体とN’-methyl acetamideを使用し、両者の分子間相互作用エネルギーの構成成分を分割解析した結果、静電相互作用、電荷移動、分極、交換反発の相互作用エネルギー成分および溶媒和自由エネルギーがいずれもσと良好な線形関係にあることを示し、本来σは化合物の単独状態時における置換基の電子的効果を表しているにも関わらず、分子間相互作用を通してその効果が反映されていることを定量的に明らかにできた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成23年度は、当初計画の新しい定量的構造活性相関法の基盤構築およびその検証までを亜鉛含有タンパク質である炭酸脱水酵素とその阻害剤である一連のベンゼンスルホンアミド誘導体を解析対象として行うことができた。同時に、従来の古典的定量的構造活性相関解析法との比較から、本解析方法が原子や電子レベルでの定量的な詳細情報を与えるなどの優位性を確認することができた。さらに、阻害剤が同族体の場合においては、静電相互作用エネルギー変化と水和自由エネルギー変化の間に一般に逆相関が成立することなど一連の阻害剤とそれらの標的タンパク質間相互作用エネルギーの内訳にいくつかの線形関係が存在することが古典的定量的構造活性相関の成立基盤であることを確認した。また、フラグメント分子軌道法を用いた金属含有タンパク質と薬物分子の相互作用解析を行うための新たな解析法を提案し、炭酸脱水酵素中の亜鉛原子の役割を定量的に明らかにすることができ、他の金属含有タンパク質との相互作用解析へも応用可能であることを示した。以上から、当初計画にしたがっておおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成24年度は、初年度に提案した新しいQSAR法の適用範囲の可能性と予測精度、創薬への応用の可能性について検証を行う予定であるが、特にタンパク質のような生体巨大分子の水和自由エネルギー変化や疎水性相互作用の定量的評価法は、対応する実測データの不足等から充分な検討が行われていないのが現状であり、その定量的精度が問題となり得る。そこで、連続溶媒和モデルによる非経験的分子軌道法計算や一般化Bornモデル（GB/SA法）等の複数の方法に基づく比較評価を行い、パラメータとしての有用性について検討を行う予定である。また、本課題で提案する新規なQSAR手法のより実用化に向けた汎用性について検証するためには、方法論のより多くの解析系への適用が必須である。そこでまずは、炭酸脱水酵素と同様に活性部位に亜鉛を含有するマトリックスメタロプロテアーゼと一連の阻害剤について解析を行い、前年度までの炭酸脱水酵素とその阻害剤の解析結果と対比させることで、それぞれの複合体形成に伴う自由エネルギー変化において支配的となる因子の特定、すなわち、両酵素の阻害メカニズムに関する共通点・相違点を明らかとする。最終的な研究成果は学術論文としてまとめ、体系化を図る方針である。専門分野の異なる学会等にも積極的に参加し、研究調査を行うとともに早い段階から成果発表を行っていく予定である。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
当初計画では初年度に導入予定であった分子科学計算を遂行するためのハイパフォーマンス・コンピュータ(HPC SYSTEMS社製)の購入が、機器を設置する部屋の電気・空調関係対策による環境整備のため遅れたことにより「次年度使用額」が生じた。現時点では、ハイパフォーマンス・コンピュータの購入を終えており、熱の問題等もなく順調に稼働している。平成24年度は、前年度までの膨大な要領となる分子科学計算の出力結果を記録・保存しておくためのハードディスクやDVDメディア等のコンピュータ記録媒体を購入予定である。また、研究調査・関連情報収集を行うために他分野への学会参加および研究成果発表のための学会参加を年に二件以上予定している。
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Research Products
(7 results)
