睡眠・高次脳機能調節におけるアストロサイト脂質代謝の役割

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23730706
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 近久 幸子 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (00452649)
• Keywords: 睡眠 / 高次脳機能 / 脂質代謝 / ケトン体

Research Abstract

睡眠とエネルギー代謝は密接に関連していることが知られている。ケトン体 (アセト酢酸、βヒドロキシ酪酸) は、絶食や高脂肪食摂取など、グルコースが枯渇した状態で脂肪酸が代謝される際、主に肝臓で産生され脳の主要なエネルギー源として利用される。最近の報告では、ケトン体は肝臓だけでなく、アストロサイトにおいても産生されることが明らかとなっている。我々は、絶食時におけるケトン体産生において重要な役割を果たすperoxisome proliferator-activated receptors (PPARs) のアゴニストの中枢投与が、ノンレム睡眠時の脳波デルタパワーを増大させることを見出した。また、これらのアゴニスト投与は、記憶、学習能といった高次脳機能にも影響を及ぼす傾向が示された。マウスに6時間にわたる断眠を行ったところ、末梢血中のケトン体濃度の顕著な増大が認められた。さらに、断眠は大脳皮質や視床下部において、ケトン体合成の律速酵素である3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2　(Hmgcs2) のmRNA発現増大を引き起こした。Hmgcs2はアストロサイトにおけるケトン体合成に重要な役割を果たす。そこでマウスの脳室内にHmgcs2のアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与し、中枢Hmgcs2遺伝子をノックダウンしたところ、暗期の睡眠量の低下、明期のノンレム睡眠時の脳波デルタパワーの増大、断眠後の体温低下が認められた。ことから、脳内の脂質体代謝が睡眠のホメオスタシス制御に重要な役割を果たすことが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Ketone body metabolism and sleep homeostasis in mice. (2014)
  • Author(s): Chikahisa S, Shimizu N, Shiuchi T, Sei H.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 79 Pages: 399-404
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histamine from brain resident mast cells promotes wakefulness and modulates behavioral states. (2014)
  • Author(s): Chikahisa S, Kodama T, Soya A, Sagawa Y, Ishimaru Y, Sei H, Nishino S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e78434
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Maternal dietary restriction alters offspring's sleep homeostasis. (2013)
  • Author(s): Shimizu N, Chikahisa S, Nishi Y, Harada S, Iwaki Y, Fujihara H, Kitaoka K, Shiuchi Sei H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Pages: e64263
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The retinoic acid receptor agonist Am80 increases hippocampal ADAM10 in aged SAMP8 mice. (2013)
  • Author(s): Kitaoka K, Shimizu N, Ono K, Chikahisa S, Nakagomi M, Shudo K, Ishimura K, Sei H, Yoshizaki K.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 72 Pages: 58-65
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Ketone bodies in the brain regulate sleep homeostasis in mice (2014)
  • Author(s): Chikahisa S, Shimizu N, Shiuchi T, Shiuchi T, Sei H
  • Organizer: Gordon Research Conference on Sleep Regulation and Function
  • Place of Presentation: Hotel Galveston (USA)
  • Year and Date: 20140316-20140321
• [Presentation] Ketone bodies regulate sleep homeostasis (2013)
  • Author(s): Chikahisa S, Shimizu N, Shiuchi T, Shiuchi T, Sei H
  • Organizer: Neuroscience 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (USA)
  • Year and Date: 20131109-20131113
• [Presentation] 中枢脂質代謝と睡眠 (2013)
  • Author(s): 近久幸子，勢井宏義
  • Organizer: 日本睡眠学会第38回定期学術集会
  • Place of Presentation: 秋田キャッスルホテル (秋田県)
  • Year and Date: 20130627-20130628
• [Book] 睡眠障害 知る診る治す (2014)
  • Author(s): 近久幸子（分担：2章、3章、4章）
  • Total Pages: 216 （22-30）
  • Publisher: メジカルビュー社