2012 Fiscal Year Annual Research Report
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23770106
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大戸 梅治 東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (90451856)
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| Keywords | 自然免疫 / Ｘ線結晶構造解析 |
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| Research Abstract |
本申請課題では，自然免疫系の受容体によるリガンド認識機構やシグナル伝達機構を主にＸ線結晶構造解析により明らかにすることを目的として，核酸認識TLRs (TLR7，TLR8，TLR9)と核酸の複合体（抗ウイルス薬，ワクチン）の構造解析を目指す。本年度は，核酸を認識する自然免疫系受容体のTLR7，TLR8，TLR9について，結晶化に適した発現系の構築を進めるとともに有望なコンストラクトについて結晶化を進めた。様々な種由来のTLR7, TLR8, TLR9の発現をチェックし、なかでもTLR8について高純度の精製試料を得ることに成功した。また、TLR7、TLR9についても有望そうなコンストラクトを得ることに成功した。ヒトTLR8について、リガンド非結合型および低分子リガンド結合型での構造解析に成功した。TLR8は、リガンド非結合型ですでに2量体を形成しており、リガンドに結合することでこの2量体が再構成されることで活性型の２量体になることが明らかになった。リガンドは2量体の界面に結合しており、2量体につき2分子が結合していた。リガンド認識の詳細が明らかになったことから、TLR8をターゲットにした薬剤の開発が加速することが期待される。TLR8に関して、引き続きRNA複合体の構造解析を目指して研究を進めている。TLR7、TLR9については、複数の条件で結晶が得られているので、今後結晶化条件を検討するなどして構造解析を目指す。
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[Journal Article] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A2013
Author(s)
Yamakawa, N.*, Ohto, U.*, Akashi-Takamura, S., Takahashi, K., Saitoh, S., Tanimura, N., Suganami, T., Ogawa, Y., Shibata, T., Shimizu, T., & Miyake, K.
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Journal Title
Int. Immunol.
Volume: 25
Pages: 45-52
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] TLR4-MD-2 complex is negatively regulated by an endogenous ligand, globotetraosylceramide.2013
Author(s)
Kondo, Y., Ikeda, K., Tokuda, N., Nishitani, C., Ohto, U., Akashi-Takamura, S., Ito, Y., Uchikawa, M., Kuroki, Y., Taguchi, R., Miyake, K., Zhang, Q., Furukawa, K., and Furukawa, K.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
Volume: 110
Pages: 4714-4719
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Coagulation factor X activates innate immunity to human species C adenovirus2012
Author(s)
Doronin, K., Flatt, J. W., Di Paolo, N. C., Khare, R., Kalyuzhniy, O., Acchione, M., Sumida, J. P., Ohto, U., Shimizu, T. et al.
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Journal Title
Science
Volume: 338
Pages: 795-798
DOI
Peer Reviewed
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