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2011 Fiscal Year Research-status Report

薬物依存症における転写調節因子Npas4の役割

Research Project

Project/Area Number 23790081
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

永井 拓  名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (10377426)

Project Period (FY) 2011-04-28 – 2013-03-31
Keywords薬物依存 / 転写因子 / メタンフェタミン
Research Abstract

現在、わが国は第三次覚醒剤乱用期にあり、薬物乱用および依存問題は大きな社会的問題となっている。依存性薬物の乱用により脳報酬回路の異常興奮が長期間持続すると、報酬回路に病的な可塑的変化が生じ、渇望を伴う依存状態になると考えられている。依存性薬物の乱用が薬物依存につながる分子機構は未だよくわかっていないが、薬物依存は持続性で長期断薬後もストレスなどにより容易に再発することから新たな遺伝子・タンパク質発現を伴うシナプスの機能的および構造的変化が関与していると考えられている。我々は種々のストレスによって発現変化を示す遺伝子としてNpas4を同定した。本研究では、覚せい剤(メタンフェタミン)依存症におけるNpas4の病態生理学的な役割を明らかにし、新規創薬標的分子となるかについて検討した。ICR系雄性マウスにメタンフェタミン(2 mg/kg)を1日1回、10日間連続投与した。脳各部位におけるNpas4 mRNAおよびタンパクは、それぞれreal time-RT PCR法およびウエスタンブロッティング法により定量した。ドパミンD1受容体アンタゴニストSCH23390およびD2受容体アンタゴニストracloprideはメタンフェタミン投与30分前に腹腔内投与した。メタンフェタミン連続投与により海馬におけるNpas4 mRNAおよびタンパク発現が有意に増加した。一方、メタンフェタミン単回投与では有意な変化は認められなかった。メタンフェタミン連続投与によるNpas4発現の増加は海馬に特異的であり、大脳皮質あるいは線条体では変化は認められなかった。さらに、メタンフェタミンによるNpas4発現の増加はSCH23390あるいはracloprideの併用投与により抑制された。以上の結果より、メタンフェタミン連続投与に伴う海馬機能の変化にNpas4の発現増加が関与していることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の最終目標は、覚せい剤(メタンフェタミン)依存症におけるNpas4の病態生理学的な役割を明らかにし、新規創薬標的分子を探索することである。目標1. メタンフェタミン投与後のNpas4の発現変化について調べ、その機序を明らかにする。目標2. 薬物依存状態ではNpas4がどのような分子の発現調節に関与しているかを調べ、Npas4の標的遺伝子を同定する。目標3. ドパミン作動性神経機能とNpas4の関連性について調べ、薬物報酬効果におけるNpas4の役割を明らかにする。本年度は目標1.ついて検討し、メタンフェタミン連続投与に伴う海馬機能の変化にNpas4の発現増加が関与していることを示唆した。したがって、本研究における達成度は概ね順調に進んでいるものと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

来年度はNpas4標的遺伝子の同定およびNpas4の機能解析を検討する予定である。Npas4標的遺伝子の同定は、Npas4タンパク質に対する抗体で免疫沈降してDNAを増幅・検出することにより転写調節因子Npas4の標的となる遺伝子を調べる。また、同定された標的遺伝子のmRNAおよびタンパク質の発現量について検討する。一方、Npas4の機能解析については、培養神経細胞およびNpas4ノックアウトマウスを用いて検討する。予備検討において株化神経細胞Neuro2Aの分化に伴いNpas4の発現が増加することを確認している。今後、Npas4により発現誘導を受ける標的遺伝子を同定することにより、覚せい剤依存や覚せい剤精神病の分子機構の解明が進むと期待される。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

来年度の研究費は実験動物および試薬類を中心に使用する計画である。特に、抗体、遺伝子精製キット類、培養神経細胞調製試薬等である。また、得られた研究成果を国内(日本薬学会、日本薬理学会など)、国際学会(北米神経科学会)および学術論文として報告する予定である。以上の研究経費の妥当性を考慮し、本研究課題の遂行に必要な研究費を算出している。

  • Research Products

    (11 results)

All 2012 2011

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (6 results)

  • [Journal Article] Prenatal NMDA receptor antagonism impaired proliferation of neuronal progenitor, leading to fewer glutamatergic neurons in the prefrontal cortex.2012

    • Author(s)
      Toriumi, K., Mouri, A., Narusawa, S., Aoyama, Y., Ikawa, N., Lu, L., Nagai, T., Mamiya, T., Kim, H.C., Nabeshima, T.
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology

      Volume: 37 Pages: 1387-1396

    • DOI

      10.1038/npp.2011.324.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Butyrylcholinesterase inhibitors ameliorate cognitive dysfunction induced by amyloid-β peptide in mice.2011

    • Author(s)
      Furukawa-Hibi, Y, Alkam, T., Nitta, A., Matsuyama, A., Mizoguchi, H., Suzuki, K., Moussaoui, S., Yu, Q-S., Greig, N.H., Nagai, T., Yamada, K.
    • Journal Title

      Behav. Brain Res.

      Volume: 225 Pages: 222-229

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of antipsychotics on the behavioral deficits in human dominant-negative DISC1 transgenic mice with neonatal polyI:C treatment.2011

    • Author(s)
      Nagai, T., Kitahara, Y., Ibi, D., Nabeshima, T., Sawa, A., Yamada, K.
    • Journal Title

      Behav. Brain Res.

      Volume: 225 Pages: 305-310

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Behavioral alterations associated with targeted disruption of exons 2 and 3 of the DISC1 gene in the mouse.2011

    • Author(s)
      Kuroda, K., Yamada, S., Tanaka, M., et al.
    • Journal Title

      Hum. Mol. Genet.

      Volume: 20 Pages: 4666-4683

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Exposure to enriched environments during adolescence prevents abnormal behaviours associated with histone deacetylation in phencyclidine-treated mice.2011

    • Author(s)
      Koseki, T., Mouri, A., Mamiya, T., Aoyama, Y., Toriumi, K., Suzuki, S., Nakajima, A., Yamada, T., Nagai, T., Nabeshima, T.
    • Journal Title

      Int. J. Neuropsychopharmacol.

      Volume: 18 Pages: 1-13

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 周産期免疫異常応答によって惹起される精神発達障害とそのメカニズム2012

    • Author(s)
      永井拓, 衣斐大祐, 山田真之亮, 山田清文
    • Organizer
      第85回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館( 京都府 )
    • Year and Date
      2012.3.14-16
  • [Presentation] 統合失調症モデル動物を用いたプロテオーム解析2012

    • Author(s)
      永井拓, 山田清文, 鍋島俊隆
    • Organizer
      第7回日本統合失調症学会
    • Place of Presentation
      ウインクあいち( 愛知県 )
    • Year and Date
      2012, 3.16-17
  • [Presentation] 神経精神発達に対する幼若期ストレスの影響2011

    • Author(s)
      永井拓, 尹錫在, 日比陽子, 山田清文
    • Organizer
      第54回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      瑠璃光( 石川県 )
    • Year and Date
      2011.9.26-28
  • [Presentation] プロテアーゼを介した薬物依存形成の神経化学的機序2011

    • Author(s)
      永井拓.
    • Organizer
      第21回日本臨床精神神経薬理学会・第41回日本神経精神薬理学会合同年会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル( 東京都 )
    • Year and Date
      2011.10.27-29
  • [Presentation] 周産期における異常免疫応答と神経発達障害2011

    • Author(s)
      永井拓
    • Organizer
      第21回日本臨床精神神経薬理学会・第41回日本神経精神薬理学会合同年会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル( 東京都 )
    • Year and Date
      2011.10.27-29
  • [Presentation] 遺伝子―環境相互作用に基づいた統合失調症モデル動物における抗精神病薬の効果.2011

    • Author(s)
      永井拓, 北原裕子, 衣斐大祐, 鍋島俊隆, 澤明, 山田清文.
    • Organizer
      第57回日本薬学会東海支部総会・大会
    • Place of Presentation
      金城学院大学( 愛知県 )
    • Year and Date
      2011, 7. 9

URL: 

Published: 2013-07-10  

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