新規慢性炎症制御因子ＣＹＬＤ機能低下の肺線維化における意味論の展開

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23790091
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 城野 博史 熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (40515483)
• Keywords: 肺線維症 / CYLD / 慢性炎症 / TGF / 腫瘍抑制遺伝子 / 脱ユビキチン化酵素

Research Abstract

本研究期間内に、CYLD が制御する肺線維化のメカニズムを明らかにすることを目的に、これまでに得られた基礎的な知見をもとに以下の検討を行った。
1．細胞培養系を用いたCYLD の機能解析： CYLDの遺伝子発現抑制により誘発される線維化関連遺伝子（コラーゲン、フィブロネクチンなど）の過剰発現が、CYLDの脱ユビキチン化酵素としての機能喪失により惹起されるTGFシグナルの過剰活性化の結果として起きることを見出した。
2．肺線維化モデルマウスを用いたCYLDの機能解析：CYLD 欠損マウスで誘発される肺線維化組織において、培養細胞を用いた実験と同様に、TGFシグナルの過剰活性化とそれに伴う肺線維症関連遺伝子の過剰発現が起きていることを明らかにした。
3．CYLD 発現抑制メカニズムを解明：培養細胞を用いた実験において、mRNAおよびタンパク質レベルのCYLDの発現が、低酸素状態により不可逆的に低下することが明らかとなった。また、炎症性サイトカイン刺激（IL-6など）によってもCYLDの発現が低下することを見出した。
以上、１～３の結果より、肺線維化におけるCYLD機能不全の分子病態メカニズムの一端が明らかになり、CYLDはTGFシグナルの制御を行うことで肺の線維化において重要な役割を果たしていることが明らかとなった。また、病態時におけるCYLDの発現抑制メカニズムのに関する基礎的知見が得られた。

Research Products

• [Journal Article] Stromal Expression of Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Correlates with Poor Differentiation and Adverse Prognosis in Oral Squamous Cell Carcinoma. (2014)
  • Author(s): Shinriki S, Jono H, Ueda M, Obayashi K, Nakamura T, Ota K, Ota T, Sueyoshi T, Guo J, Hayashi M, Hiraki A, Nakayama H, Yamashita S, Shinohara M, Ando Y.
  • Journal Title: Histopathology Volume: 64 Pages: 356-364
  • DOI: 10.1111/his
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinical significance of CYLD downregulation in breast cancer. (2014)
  • Author(s): Hayashi M, Jono H, Shinriki S, Nakamura T, Guo J, Sueta A, Tomiguchi M, Fujiwara S, Yamamoto-Ibusuki M, Murakami K, Yamashita S, Yamamoto Y, Li JD, Iwase H, Ando Y.
  • Journal Title: Breast Cancer Res Treat. Volume: 143 Pages: 447-457
  • DOI: 10.1007/s10549-013-2824-3
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CYLD downregulation is correlated with tumor development in patients with hepatocellular carcinoma. (2013)
  • Author(s): Kinoshita H, Okabe H, Beppu T, Chikamoto A, Hayashi H, Imai K, Mima K, Nakagawa S, Yokoyama N, Ishiko T, Shinriki S, Jono H, Ando Y, Baba H
  • Journal Title: Mol Clin Oncol. Volume: 1 Pages: 309-314
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Signal transduction mechanisms and their tight regulation in nontypeable Haemophilus influenzae infection (2013)
  • Author(s): Hirofumi Jono
  • Organizer: 2013 International Meeting of the Microbiological Society of Korea
  • Place of Presentation: Jeonju city, Korea
  • Year and Date: 20130501-20130503
  • Invited
• [Presentation] Uncovering host epithelial signaling networks by respiratory bacterial pathogens (2013)
  • Author(s): Hirofumi Jono
  • Organizer: World-Class University & The 5th microbial pathogenesis & immunity symposium
  • Place of Presentation: Su-Won, Korea
  • Year and Date: 20130430-20130430
  • Invited
• [Presentation] Loss of CYLD promotes cell migration through stabilized ALK5 in human oral squamous cell carcinoma cells. (2013)
  • Author(s): Satoru Shinriki, Hirofumi Jono, Jian-Dong Li, Takuya Nakamura, Mitsuhiro Hayashi, Jianying Guo, Masanori Shinohara, Yukio Ando
  • Organizer: AACR Annual Meeting
  • Place of Presentation: Washington, USA
  • Year and Date: 20130406-21030410