2011 Fiscal Year Annual Research Report
機能性ホロチン分子に着目した新規ハイブリッド型抗菌剤創製研究
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23790142
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
薬師寺 文華 東京薬科大学, 薬学部, 助教 (40548476)
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| Project Period (FY) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| Keywords | ホロチン / ハイブリッド / 抗菌活性剤 / ミキソピロニン / RNAポリメラーゼ |
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| Research Abstract |
本研究では、機能性ホロチン分子に着目したハイブリッド型抗菌活性剤の創製を軸に研究を展開した。まず、ホロチン分子とのハイブリッド型抗菌性天然物であるチオマリノール類の誘導体合成を行った。報告者が以前確立した全合成ルートをもとに誘導体を設計、合成することで、化合物ライブラリーの構築を行った。続いて、細菌性RNAポリメラーゼ阻害作用を有する抗菌性天然物ミキソピロニンとのハイブリッド型誘導体を設計、合成し、同様に化合物ライブラリーの構築を行った。次に、得られたハイブリッド型化合物群および合成中間体に対し、ペーパーディスク法による抗菌活性定性試験を実施した。本定性試験では、ミキソピロニン型ハイブリッド化合物において大きな阻止円を観察することができた。そこで、最小発育阻止濃度を観察したところ、グラム陽性菌選択的阻害活性を有する化合物を見出すことができた。さらに、細菌性RNAポリメラーゼに対する阻害活性試験を行ったところ、in vitroにおいて阻害活性を有することが明らかになった。本化合物を用いてドッキングスタディーを試みた結果、ミキソピロニン結合サイトに結合し阻害作用を発現することが示唆された。
最終年度は、抗菌性天然物リポスタチンのフラグメント合成を行い、リポスタチン骨格の形成を試みた。また、機能性ホロチン分子における選択的酸化反応の反応機構を計算化学的手法を用いて検討し、物理化学的特性を明らかにすることが出来た。
さらに、ミキソピロニン骨格に対する直截的官能基化反応を検討することで、効率的な化合物ライブラリー構築に向けた方法論の開発も行った。
以上、機能性ホロチン分子に着目した抗菌剤創製研究を行った結果、新規ハイブリッド型抗菌性化合物を見出すことができた。また、ホロチン分子の物理化学的特性の検討や効率的な化合物ライブラリーの構築につながる方法論の開発など、重要な知見を多数得ることが出来た。
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Research Products
(2 results)
