2012 Fiscal Year Research-status Report
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23790158
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
和田 平 日本大学, 薬学部, 助教 (20597398)
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| Keywords | AhR / メタボリックシンドローム |
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| Research Abstract |
本研究において、肝臓AhRによる脂肪組織からのレプチン分泌量の制御を通じた全身エネルギー代謝調節メカニズムを脂肪細胞ならびに視 床下部とのクロストークの観点から明らかにする目的で当該年度に以下のことを明らかにした。
肝臓特異的AhR欠損(L-AhR KO)マウスにおいて観察された体重増加の抑制、摂食量の減少、良好な耐糖能およびインスリン感受性の増加は、血中レプチン量の増加によるレプチン作用の影響であることが考えられる。レプチンを欠くOb/Obマウスは遺伝性糖尿病モデルマウスとして肥満ならびにインスリン抵抗性を呈する。そこでレプチン作用が消失したL-AhR KOマウスを作成し、Ob/Obマウスと比較検討を行った。その結果、L-AhRにOb/Obマウスを交配させた L-AhR KO/Ob/Obマウスにおける摂食量および体重量は、Ob/Obマウスのそれとほぼ同程度であった。また、インスリン負荷試験およびグルコース負荷試験より、L-AhR KO/Ob/Obマウスにおける、インスリン感受性ならびに耐糖能においても、Ob/Obマウスと間に有意な差は認められなかった。すなわち、L-AhR KOマウスにおいて観察された体重減少、インスリン感受性の増加および糖代謝能の増強が、L-AhR KO/Ob/Obマウスにおいて消失したことより、肝臓AhRによるレプチン量調節機構を介したレプチン作用に起因していることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、糖代謝調節機構における肝AhRの機能解明を通じてダイオキシン類の毒性発現メカニズムならびにメタボリックシンドローム発症メカニズムを明らかにすることを目的としている。当該年度の研究により
①レプチン欠損させたL-AhR KO/Ob/ObマウスとOb/Obマウスの体重量を比較検討したところ、L-AhR KOマウスで観察された体重差は消失した。
②L-AhR KO/Ob/Obマウスにおけるインスリン感受性および耐糖能は、Ob/Obマウスにおけるそれと有意な差は認められなかった。これらの研究成果を基に、L-AhR KOマウスにおける肝臓および骨格筋におけるレプチン作用、さらにはAhRリガンドによるAhR活性化が及ぼすレプチン作用への影響を次年度に検討する予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
当該年度の研究より、L-AhR KOマウスにおける体重減少、インスリン感受性の増加、良好な耐糖能は、レプチン作用の増強に起因していることを明らかにした。そこで、レプチンは骨格筋および肝臓においてAMPKの活性化を介して糖代謝制御に関与している。そこでL-AhR KOマウスにおけるレプチン作用の増強と肝臓および骨格筋におけるAMPK活性化作用とそのシグナリング経路について検討する。また、AhRはリガンド依存型転写因子であることから、3-methylcholanthrene(3-MC)によるAhRの活性化が及ぼすレプチン発現・分泌調節および全身性のレプチン作用への影響を検討する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
次年度の研究計画として以下の項目を行う予定である。
①肝臓、骨格筋におけるレプチン作用に及ぼすAhR活性化の影響。レプチン作用L-AhR KOマウスにおけるレプチン作用の増強とAMPK活性化作用との関連性を検 討する。
②AhRリガンド(3MC)投与によるAhR活性化させたC57BL/6Jマウスにおける及ぼす血中レプチン量、摂餌量およびエネルギー消費量への影響。
本研究で得られた研究成果を論文投稿するための準備費用を遺伝子工学実験試薬および分子生物学的実験試薬とは別途で 予算として計画している。これらの実験を遂行ためのマウスの動物用飼料ならびに施設利用料に当てる予定である。平成24年度の研究成果を 第37回日本分子生物学会(横浜)および日本薬学会第134年会(熊本)で発表するための旅費を予算として使用する予定である。以上 を踏まえて当該年度の残金22万円と次年度の交付額100万円を併せた直接経費122万円を物品費(90万円)、旅費(22万円)、人件 費・敷金(0円)、謝金（10万円）その他(0円)の用途での使用を計画している。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Role of nuclear receptors in lipid dysfunction and obesity-related diseases.2013
Author(s)
Swanson HI, Wada T, Xie W, Renga B, Zampella A, Distrutti E, Fiorucci S, Kong B, Thomas AM, Guo GL, Narayanan R, Yepuru M, Dalton JT, Chiang JY.
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Journal Title
Drug Metab Dispos
Volume: 41
Pages: 1-11
DOI
Peer Reviewed
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