2012 Fiscal Year Annual Research Report
大麻成分による薬毒物および内因性物質の代謝阻害の分子機構
| Project/Area Number |
23790159
|
|---|
| Research Institution | Shinshu University |
|---|
Principal Investigator |
山折 大 信州大学, 医学部附属病院, 准教授 (40360218)
|
|---|
| Keywords | 大麻 / カンナビノイド / シトクロムP450 / 酵素阻害 |
|---|
| Research Abstract |
CYP3A7はTHC、CBD、CBNによって同程度阻害された（IC50値23-31μM）。CBDによる阻害の速度論的解析を行ったところ、混合型の阻害様式を示し、Ki値は12.3μMであった。CYP2J2はTHC、CBD、CBNによって阻害され、Ki値はそれぞれ1.06、0.705、0.229μMであった。THCとCBNの阻害様式は混合型を示したが、CBDは競合型を示した。CYP4A11に対するTHC、CBD、CBNの阻害効果はいずれも弱かった（IC50値50μM以上）。CYP4F2に対するTHC、CBD、CBNの阻害効果（IC50値）はそれぞれ15.8、7.42、11.9μMであり、CBDが最も強く阻害した。また、CYP4F3Bに対するTHC、CBD、CBNの阻害効果（IC50値）はそれぞれ13.3、9.39、11.2μMであり、CYP4F2と同様、CBDが最も強い阻害作用を示した。CYP4F12はTHC、CBD、CBNによって同程度阻害された（IC50値1.74-2.38μM）。CYP19に対するTHC、CBD、CBNの阻害効果は検討した最大カンナビノイド濃度（10μM）においてほとんど認められなかった。
CBD阻害における構造要求性を明らかにするために、CBDの関連化合物を用いて阻害実験を行った。その結果、CYP3A7およびCYP2J2に対するCBDの阻害にはペンチルレゾルシン構造が重要な役割を果たすが、その構造だけでは不十分であり、テルペン骨格を含めたCBD全体の構造が強い阻害作用に必要不可欠であることが示された。さらに、CYP3A7については、ペンチルレゾルシン骨格中の2つの遊離フェノール性水酸基が、CYP2J2についてはどちらか一方の遊離フェノール性水酸基、並びにペンチル側鎖がCBDの阻害作用に重要であることも明らかになった。
|
