フィブラート薬物によるＰＰＡＲα非依存的な中性脂肪低下作用の総括的分子機構解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23790178
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: 中嶌 岳郎 信州大学, 医学系研究科, 助教 (30581011)
• Keywords: 脂質代謝 / 臨床用量 / 脂肪酸代謝

Research Abstract

フィブラート系抗高脂血症薬は核内受容体：PPARαを活性化して薬理作用を示す機構が提唱されている。しかし、過去の多くのげっ歯類動物試験で用いられてきた投薬量は、当該薬物の臨床での使用量に比べて著しく過剰である。本研究では、フィブラート薬物を臨床用量相当でマウスに投与し、薬理作用とPPARα活性化の関連を検証することを目的とした。昨年度までの解析から、フェノフィブラート・クロフィブラート・ゲムフィブロジル・ベザフィブラートについて、低用量ではマウス肝臓 PPARαを顕著に活性化しないことを見出した。マウスを高飽和脂肪食で飼育し脂肪肝状態を作製した後、これらのフィブラート薬物を低用量で投与したところ、有意な脂肪肝軽減作用が観察された。これらのマウス肝臓を用いて脂肪酸・中性脂肪代謝に関する詳細な解析を行ったところ、肝細胞内への脂肪酸取込の抑制、並びに、トリグリセリド合成抑制を示唆する結果が得られた。
さらに本年度は、低用量フィブラートがPPARα活性化を伴わずに、ミトコンドリア(Mt)の脂肪酸β酸化能を高める新たな薬理作用を発見した。低用量投与下では、本機能を担う主要酵素（VLCAD, LCAD, MCAD, TP)の蛋白量が顕著に増加していたが、mRNA発現量は増えていなかった。その他のMt特異的蛋白（COX4, CytC) に関しても、同様に蛋白レベルの増加が観察された。Mt genesisに関する変化は認められなかった。一方、Mt特異的リン脂質であるカルジオリピンの存在量が、低用量投与により顕著に増加していた。本脂質はMt蛋白の安定性及び機能性に極めて重要な役割を担う。低用量フィブラートは肝臓カルジオリピン含量の増加を促すことで、β酸化酵素の安定性を高める可能性が示唆された。
本研究からフィブラート薬物の作用機構に関して、従来と異なる新しい知見が得られたと考えている。