2012 Fiscal Year Research-status Report
がん分子標的治療薬エルロチニブの耐性機構解明と耐性克服薬剤の開発
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23790189
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
池田 龍二 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 准教授 (50398278)
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| Keywords | がん分子標的薬 / エルロチニブ / 抗がん剤耐性 / MRP3 |
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| Research Abstract |
エルロチニブは、日本国内においてゲフィチニブに次いでよく用いられる上皮増殖因子受容体(Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR)チロシンキナーゼ阻害薬で、非小細胞肺がん患者における有効性が示されているが、薬剤耐性が治療の大きな障害となっていることも事実である。
耐性の機序を解明し実用的な耐性克服の方法を開発することは重要且つ緊急課題であると考えられる。本研究では、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬であるエルロチニブの耐性機序を解明し、耐性克服薬剤の開発を行うことを目的として研究を行った。
抗がん剤を細胞の中から外に排泄する膜輸送蛋白質ABCトランスポーターとして、P-糖蛋白質、multidrug resistance-associated protein (MRP)1などが存在する。これまでに49種類のヒトABCトランスポーターの存在が知られているが、その中で薬剤耐性に関与することが報告されているのは、P-糖蛋白質、MRP1、MRP2、MRP3、MRP4、MRP5、MRP7、Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/ABCG2), ABCA2/ABC2の9種類である。親株であるA549細胞とエルロチニブ耐性細胞におけるABCトランスポーターの発現変化をPCRアレイ法で調べたところ、MRP3の発現の上昇が認められた。また、トポイソメラーゼIIやBaxの発現低下が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
エルロチニブ耐性細胞の耐性化機構について分子レベルで解析中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
がん分子標的薬剤の耐性遺伝子を同定し、その機序を解析する。また、実用的な耐性克服薬の開発を行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
まず、エルロチニブ以外のがん分子標的薬剤（ソラフェニブ等）の耐性細胞も作製し、得られた細胞株の遺伝子発現の違いをマイクロアレイあるいはPCRアレイ解析で比較する。また、マイクロアレイあるいはPCRアレイ解析の結果をもとに、それぞれの耐性細胞に対する耐性遺伝子の同定を遺伝子の強制発現系、RNA干渉（siRNA）によるノックダウンの系で行う。さらに、がん分子標的薬剤の耐性遺伝子を同定後、実用的な耐性克服薬の開発を行う。
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