がん分子標的治療薬エルロチニブの耐性機構解明と耐性克服薬剤の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23790189
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 池田 龍二 鹿児島大学, 医学部・歯学部附属病院, 准教授 (50398278)
• Keywords: がん分子標的薬 / エルロチニブ / 抗がん剤耐性 / MVP

Research Abstract

エルロチニブは、上皮増殖因子受容体(Epidermal Growth Factor Receptor: EGFR)チロシンキナーゼ阻害薬で、非小細胞肺がん患者における有効性が示されている。エルロチニブは、ゲフィチニブ治療後に増悪した症例にも有効性を示す報告がありがん分子標的薬として高く評価されているが、薬剤耐性が治療の大きな障害となっていることも事実である。本研究では、エルロチニブの耐性機序を解明し、耐性克服薬剤を開発することを目的として研究を行った。
Vaultは、100kDaのMVP/LRP (Major Vault Protein/Lung Resistance Protein)のほかに、240kDa(p240)、193kDa(p193)の蛋白質と1種類のvault RNA (vRNA)から構成されており、エルロチニブ耐性との関与が示されている。今回、Major Vault Protein の発現解析を実施した。MVPのプロモーター領域には、Y-box、Myo D, GATA, E-box, Sp-1, p53およびSTATの7つの転写因子結合モチーフが確認されており、MVPのプロモーターをルシフェラーゼ遺伝子の5’上流に挿入したベクターを用いて、細胞にトランスフェクトし、ルシフェラーゼアッセイを行った。その結果、E-box がMVPの発現に重要であることが判明した。また、E-boxに結合する転写因子としてupstream stimulating factor(USF)-1を同定した。今後、MVPやUSF-1を標的とする分子標的薬の開発を実施する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Regulation of major vault protein expression by upstream stimulating factor 1 in SW620 human colon cancer cells (2014)
  • Author(s): Ryuji Ikeda, Yukihiko Nishizawa, Yusuke Tajitsu, Kentaro Minami, Hironori Mataki, Shogo Masuda, Tatsuhiko Furukawa, Shin-Ichi Akiyama, Katsushi Yamada, Yasuo Takeda
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 31 Pages: 197-201
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduction of MLH1 and PMS2 confers temozolomide resistance and is associated with recurrence of glioblastoma (2013)
  • Author(s): Shinsato, Y., Furukawa, T., Yunoue, S., Yonezawa, H., Minami, K., Nishizawa, Y., Ikeda, R., Kawahara, K., Yamamoto, M., Hirano, H., Tokimura, H., Arita, K
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 4 Pages: 2261-2270
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular basis for the expression of major vault protein induced by hyperosmotic stress in SW620 human colon cancer cells (2013)
  • Author(s): Yusuke Tajitsu, Ryuji Ikeda, Yukihiko Nishizawa, Hirofumi Mataki, Xiao-Fang Che, Tomoyuki Sumizawa, Mina Nitta, Tatsuya Yamaguchi, Masatatsu Yamamot, Sho Tabata, Shin-ichi Akiyama, Katsushi Yamada, Tatsuhiko Furukawa, Yasuo Takeda
  • Journal Title: International Journal of Molecular Medicine Volume: 32 Pages: 703-708
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Molecular basis for the regulation of hypoxia-inducible factor-1α levels by 2-deoxy-D-ribose (2013)
  • Author(s): Ryuji Ikeda, Sho Tabata, Yusuke Tajitsu, Yukihiko Nishizawa, Kentaro Minami, Tatsuhiko Furukawa, Masatatsu Yamamoto, Yoshinari Shinsato, Shin-Ichi Akiyama, Katsushi Yamada, Yasuo Takeda
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 30 Pages: 1444-1448
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] VEGF expression is augmented by hypoxia-induced PGIS in human fibroblasts (2013)
  • Author(s): Jia Wang, Ryuji Ikeda, Xiao-Fang Che, Akio Ooyama, Masatatsu Yamamoto, Tatsuhiko Furukawa, Kazuhisa Hasui, Chun-Lei Zheng, Yusuke Tajitsu, Toshinori Oka, Sho Tabata, Yukihiko Nishizawa, Yoshito Eizuru, Shin-Ichi Akiyama
  • Journal Title: International Journal of Oncology Volume: 43 Pages: 746-754
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autocrine effects of neuromedin B stimulate the proliferation of rat primary osteoblasts (2013)
  • Author(s): Hiroki Saito, Tomoya Nakamachi, Kazuhiko Inoue, Ryuji Ikeda, Kazuo Kitamura, Naoto Minamino, Seiji Shioda, Atsuro Miyata
  • Journal Title: Journal of Endocrinology Volume: 217 Pages: 141-150
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 処方監査手順書と抗がん剤チェックリストの導入によるがん化学療法監査均てん化への取り組み (2014)
  • Author(s): 有馬由佳、有馬純子、新田美奈、下堂薗権洋、池田龍二、武田泰生
  • Organizer: 日本臨床腫瘍薬学会学術大会2014
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉市）
  • Year and Date: 20140321-20140322
• [Presentation] KB3-1細胞における5-aza-2-deoxycytidine (5-AZ)による5-fluorouracil(5-FU）の抗腫瘍効果増強作用 (2014)
  • Author(s): 西澤由紀彦、池田龍二、田實裕介、川原康一、山本雅達、新里能成、南謙太郎、古川龍彦、武田泰生
  • Organizer: 第87回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 東北大学百周年記念会館川内萩ホール、仙台国際センター（仙台市）
  • Year and Date: 20140319-20140321
• [Presentation] がん治療の最先端-基礎と臨床から- 抗がん剤治療における現状と問題点 (2013)
  • Author(s): 池田 龍二
  • Organizer: 第30回日本薬学会九州支部会
  • Place of Presentation: 長崎国際大学（佐世保市）
  • Year and Date: 20131207-20131208
• [Presentation] Molecular basis for regulation of hypoxia-inducible factor-1 alpha level by 2-deoxy-D-ribose (2013)
  • Author(s): Ryuji Ikeda, Yukihiko Nishizawa, Yusuke Tajitsu, Katsushi Yamada, Yasuo Takeda
  • Organizer: 第７回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • Place of Presentation: 東北大学片平キャンパスさくらホール（仙台市）
  • Year and Date: 20131123-20131124
• [Presentation] Vault の高浸透圧耐性化機構 (2013)
  • Author(s): 池田龍二、西澤由紀彦、田實裕介、古川龍彦、山田勝士、武田泰生
  • Organizer: 第66回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 福岡大学薬学部（福岡市）
  • Year and Date: 20131116-20131116