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2011 Fiscal Year Research-status Report

成長に伴う薬物酸化酵素の個人間および個人内変動の解明

Research Project

Project/Area Number 23790200
Research InstitutionShowa Pharmaceutical University

Principal Investigator

清水 万紀子  昭和薬科大学, 薬学部, 助教 (90307075)

Project Period (FY) 2011-04-28 – 2013-03-31
Keywordsフラビン含有モノオキシゲナーゼ3 / FMO3 / 小児 / トリメチルアミン
Research Abstract

薬物酸化酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼ3 (FMO3) は、生体異物の第一相代謝反応において幅広い化学物質および食品由来成分トリメチルアミンのN-およびS-酸化反応を触媒する。FMO3はヒト成人肝FMOの主要分子種であるが、胎児型分子種が出生後に成人型分子種であるFMO3に置き換わることが報告されている。そこで本研究では、生体試料を活用して、成長に伴うFMO3表現型の個人差を明らかにすることを目的とした。小児個別肝ミクロゾーム中のFMO3含量は生後13日時点で得られた肝試料に比較して生後2年で得られた肝試料で高値を示した。これら肝ミクロゾームのトリメチルアミンN-酸化酵素活性はFMO3含量の間に相関関係が認められた。約50名の小児ボランティアの尿試料より得たFMO3代謝効率 (トリメチルアミン総量に対するトリメチルアミンN-酸化体の割合) を集団として解析した結果、被験者の年齢の上昇に伴いFMO3代謝効率の増加が認められた。小児の成長に伴い、表現型として評価したFMO3酵素活性は上昇することが推察された。これらのことから、FMO3の発現制御は、個人内および個人間で複雑に変動することが推察された。FMO3の発現制御に関わるFMO3遺伝子上流を解析した結果、FMO3遺伝子の転写開始点から5’-上流領域5.1 kbのハプロタイプは野生型を含め5種類に分類された。FMO3遺伝子のコーディング領域を含めたこれらの変異の更なる遺伝学的解析は研究協力者と進行中である。このFMO3表現型の個人差に関する知見は、FMO3を介した小児医療での薬物相互作用および医薬品適正使用あるいはトリメチルアミン尿症の対処法の構築の基盤的情報になると考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

多数の小児ボランティアの尿サンプルを用いてFMO3表現型の解析を進め、小児の成長に伴い、表現型として評価したFMO3酵素活性は上昇することを明らかとした。さらに小児個別肝ミクロゾームを用いてFMO3含量およびトリメチルアミンN-酸化酵素活性の測定を行い、in vivo およびin vitro研究を進めた。さらにFMO3遺伝子の5’-上流領域の変異の解析を進めたことから、おおむね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

小児ボランティアの尿サンプルを用いたFMO3表現型の解析は継続的に行い、解析する集団をさらに拡大する。論文報告および学会報告などを通じて、小児領域の臨床医の問合わせが増え、個別の共同研究を進行中である。小児肝ミクロゾームを用いた各種医薬品酸化酵素活性を測定し成人肝で認められる酵素活性との比較を行う。FMO3遺伝子5’-上流領域の転写活性の検討および遺伝学的な解析をさらに進める。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

FMO3表現型解析および遺伝子型解析を進めるために、一般試薬、消耗品およびPCR用試薬ならびにDNAシークエンスが必要となる。FMO3遺伝子5’-上流領域の転写活性の検討をするために、培養用試薬および消耗品が必要となる。研究成果発表のため、学会参加費、論文校閲費および研究成果投稿費が必要となる。 23年度に3,400円の残金が発生したので、24年度請求額と合わせて執行する。使用計画には特に影響はない。

  • Research Products

    (12 results)

All 2011

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Developmental variations in metabolic capacity of flavin-containing monooxygenase 3 in childhood.2011

    • Author(s)
      Shimizu, M., Denton, T., Kozono, M., Cashman, J. R., Leeder, J. S., and Yamazaki, H.
    • Journal Title

      Bri. J. Clin. Pharmacol.

      Volume: 71 Pages: 585-591

    • DOI

      10.1111/j.1365-2125.2010.03876.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Direct genotyping of cytochrome P450 2A6 whole gene deletion from human blood samples by the SmartAmp method.2011

    • Author(s)
      Azuma, K., Lezhava, A., Shimizu, M., Kimura, Y., Ishizu, Y., Ishikawa, T., Kamataki,T. Hayashizaki, Y. and Yamazaki,H.
    • Journal Title

      Clin.Chim.Acta

      Volume: 412 Pages: 1249-1251

    • DOI

      10.1016/j.cca.2011.03.017

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Human liver enzymes responsible for metabolic elimination of tyramine, a vasopressor agent from daily food.2011

    • Author(s)
      Niwa, T., Murayama, N., Umeyama, H., Shimizu, M., and Yamazaki, H.
    • Journal Title

      Drug Metab.Lett.

      Volume: 5 Pages: 216-219

    • DOI

      BSP/DML/E-Pub/00074

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Different effects of TERT, TP63, and CYP2A6 polymorphism on individual risk of tobacco-related lung cancer in male Japanese smokers.2011

    • Author(s)
      Shimizu, M., Kiyotani, K., Kunitoh, H., Kamataki, T., and Yamazaki, H.
    • Journal Title

      J.Cancer Ther

      Volume: 2 Pages: 690-696

    • DOI

      10.4236/jct.2011.25093

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Individual differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics of anesthetic agent propofol with regard to CYP2B6 and UGT1A9 genotype and patient Age.2011

    • Author(s)
      Kansaku, F, Kumai, T., Sasaki, K., Yukozuka, M., Shimizu, M., Tateda, T., Murayama, N., Kobayashi, S., and Yamazaki, H.
    • Journal Title

      Drug Metab.Pharmacokinet.

      Volume: 26 Pages: 532-537

    • DOI

      10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-039

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 野生型および変異型フラビン含有モノオキシゲナーゼ3を介した薬物相互作用2011

    • Author(s)
      白石有紗, 清水万紀子, 永島里美, 村山典恵, 山崎浩史
    • Organizer
      第38回日本トキシコロジー学会学術年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜 (神奈川)
    • Year and Date
      2011年7月7日
  • [Presentation] トリメチルアミン尿症の一因となるフラビン含有モノオキシゲナーゼ3遺伝子変異の酵素機能解析2011

    • Author(s)
      林祥子, 清水万紀子, 村山典恵, 山崎浩史
    • Organizer
      第61回聖マリアンナ医科大学医学会
    • Place of Presentation
      聖マリアンナ医科大学 (神奈川)
    • Year and Date
      2011年7月22日
  • [Presentation] 日本人集団におけるトリメチルアミン尿症の大規模調査2011

    • Author(s)
      清水万紀子, 佐藤歩, 徳元久乃, 沼尾恵里, 村山典恵, 山崎浩史
    • Organizer
      第32回日本臨床薬理学会年会
    • Place of Presentation
      アクトシティ浜松(静岡)
    • Year and Date
      2011年12月2日
  • [Presentation] 日本人トリメチルアミン尿症に関わるフラビン含有モノオキシゲナーゼ3遺伝子変異の探索2011

    • Author(s)
      小林由布子, 清水万紀子, 林祥子, 村山典恵, 山崎浩史
    • Organizer
      第32回日本臨床薬理学会年会
    • Place of Presentation
      アクトシティ浜松(静岡)
    • Year and Date
      2011年12月1日
  • [Presentation] Intra- and inter-individual variations in metabolic capacity of flavin-containing monooxygenase 3 in childhood2011

    • Author(s)
      Makiko Shimizu, Marie Kozono, Yuko Kobayashi, Ayumi Sato, Norie Murayama, and Hiroshi Yamazaki
    • Organizer
      日本薬物動態学会第26回年会
    • Place of Presentation
      広島国際会議場(広島)
    • Year and Date
      2011年11月17日
  • [Presentation] ヒトフラビン含有モノオキシゲナーゼ3 が関与する薬物相互作用2011

    • Author(s)
      佐藤 歩、清水万紀子、白石有紗、永島里美、村山典恵、山崎 浩史
    • Organizer
      第55回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      東邦大学習志野キャンパス (千葉)
    • Year and Date
      2011年10月8日
  • [Presentation] マルチプレックスPCR法を用いたフラビン含有モノオキシゲナーゼ3遺伝子多型判定法の確立2011

    • Author(s)
      池田恵理奈、清水万紀子、徳元久乃、村山典恵、山崎浩史
    • Organizer
      第55回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      東邦大学習志野キャンパス (千葉)
    • Year and Date
      2011年10月8日

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Published: 2013-07-10  

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