2012 Fiscal Year Annual Research Report
成長に伴う薬物酸化酵素の個人間および個人内変動の解明
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23790200
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90307075)
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| Keywords | フラビン含有モノオキシゲナーゼ / FMO3 / 小児 / トリメチルアミン |
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| Research Abstract |
薬物酸化酵素フラビン含有モノオキシゲナーゼ3 (FMO3)は、生体異物の第一相代謝反応において幅広い化学物質および食品由来成分トリメチルアミンのN-およびS-酸化反応を触媒する。FMO3はヒト成人肝FMOの主要分子種であるが、胎児型分子種が出生後に成人型分子種であるFMO3に置き換わることが報告されている。そこで本研究では、生体試料を活用して成長に伴うFMO3表現型の個人差を明らかにすることを目的とした。小児個別肝ミクロゾーム中のFMO3含量は生後13日時点で得られた肝試料に比較して生後2年で得られた肝試料で高値を示した。これら肝ミクロゾームのトリメチルアミンN-酸化酵素活性はFMO3含量の間に相関関係が認められた。約50名の小児ボランティアの尿試料より得たFMO3代謝効率 (トリメチルアミン総量に対するトリメチルアミンN-酸化体の割合)を集団として解析した結果、被験者の年齢の上昇に伴いFMO3代謝効率の増加が認められた。小児の成長に伴い、表現型として評価したFMO3酵素活性は上昇することが推察された。酵素機能変動の要因をさらに明らかにするため、小児を含めFMO3代謝効率が低いボランティアのFMO3遺伝子型を調べた結果、6種の新規FMO3遺伝子変異を見出した。これらの変異を有するリコンビナントFMO3酵素のトリメチルアミンN-酸化酵素活性は野生型に比較して低値であった。これらのことから、FMO3の発現制御は、個人内および個人間で複雑に変動することが推察された。さらに、人工的にC末端を欠損させた変異型p.Lys516Stop FMO3酵素を用いて、酵素活性発現にC末端が重要であることを明らかにした。これらのFMO3表現型の個人差に関する知見は、FMO3を介した小児医療での薬物相互作用および医薬品適正使用あるいはトリメチルアミン尿症の対処法の構築の基盤的情報になると考えられる。
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