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2011 Fiscal Year Research-status Report

ウイルス挿入変異法で同定された新規がん関連遺伝子Jmjd5の機能解析

Research Project

Project/Area Number 23790220
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

石村 昭彦  金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (80375261)

Project Period (FY) 2011-04-28 – 2013-03-31
Keywords細胞増殖 / 遺伝子発現 / ヒストンメチル化修飾 / マウス胚発生
Research Abstract

レトロウイルス挿入変異法の結果得られた、ヒストン脱メチル化酵素をコードするJmjCファミリー遺伝子の1つJmjd5の生体内における機能およびがん発症との関わりを調べるために、Jmjd5変異マウスを用いた機能解析を行い、以下の研究成果をDevelopment誌に報告した。(1) Jmjd5 nullマウスの表現型解析の結果、欠損マウスは著しい成長阻害を伴い、胎生11日目前後に胚性致死となった。また、Jmjd5 hypomorphic変異MEFを用いた解析結果も同様に細胞増殖能の著しい低下が観察された。(2) 胚発生期に関わる細胞周期調節因子の網羅的PCRスクリーニングの結果、欠損胚と変異MEFどちらにおいても、p21の発現が有意に上昇していることを発見した。p21特異的siRNAを用いたノックダウン解析を行ったところ、p21ノックダウン変異MEFの細胞増殖能が、未処理の変異MEFと比較して有意に回復した。よって、Jmjd5は細胞自律的にp21の発現を制御することで、正常胚細胞の増殖を調節していることが強く示唆された。(3) p21の発現亢進が、主要なp21発現誘導因子の1つであるp53の発現量変化に起因しているかを検討した。その結果、p53 mRNAと蛋白質の発現上昇は、欠損胚および変異MEF、どちらでも認められなかった。またp53応答性ルシフェラーゼ解析の結果も同様に、p53転写活性の変化が観察されなかった。従って、欠損胚および変異MEFでのp21発現増加は、内在性p53経路の活性化に依存しない可能性が示唆された。(4) ChIP解析の結果、変異MEFにおけるp21遺伝子座上のヒストンH3K36メチル化修飾が有意に上昇していることを見出した。 以上より、Jmjd5はp21遺伝子座上のヒストンメチル化修飾の性状を負に制御することで、胚細胞の正常な増殖に貢献していることが証明された

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2011年度、研究代表者はJmjd5 nullマウスの表現型解析を中心的に行ってきたが、その研究成果は主要な発生生物学専門誌の1つであるDevelopment誌に掲載され、生体内におけるJmjd5の機能を初めて報告することができた。従って、達成の自己評価を「おおむね順調に進展している」という評価に定めた。

Strategy for Future Research Activity

上述したように、Jmjd5は細胞増殖制御因子の1つとして胎児の生存に必須な遺伝子である事をDevelopment誌に報告したが、死亡原因と考えられるp21遺伝子をJmjd5と同時にノックアウトしても胎児の発育不全は解消されなかった。よって胎児の生存に重要なp21以外の標的遺伝子の存在が、強く示唆されている。2012年度以降は、Jmjd5によるp21以外の遺伝子発現制御機構を明らかにするために、Jmjd5標的遺伝子のスクリーニングやJmjd5結合蛋白質の同定に取り組む予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

2012年度、消耗品として細胞培養関連試薬、分子生物学的実験関連試薬(ChIP実験や定量PCRなど)、免疫学的実験関連試薬(組織染色や免疫沈降実験など)を購入予定である。また、当研究費をマウス飼育費や学会参加費にも充てる予定である。

  • Research Products

    (5 results)

All 2012 2011

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Jmjd5, an H3K36me2 histone demethylase, modulates embryonic cell proliferation through the regulation of Cdkn1a expression.2012

    • Author(s)
      Ishimura A.
    • Journal Title

      Development

      Volume: 139 Pages: 749-759

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PLU1 histone demethylase decreases the expression of KAT5 and enhances the invasive activity of the cells.2011

    • Author(s)
      Yoshida M.
    • Journal Title

      Biochemical Journal

      Volume: 437 Pages: 555-564

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Jmjd5, a candidate cancer-related gene identified by retroviral insertional mutagenesis, regulates the expression of Cdkn1a and modulates embryonic cell proliferation.2011

    • Author(s)
      Ishimura A.
    • Organizer
      International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa and the 11th Spring Symposium of the Molecular Biology Society of Japan
    • Place of Presentation
      石川県立音楽堂(石川県)
    • Year and Date
      2011年5月25日
  • [Presentation] Jmjd5, which is identified by retroviral insertional mutagenesis, regulates embryonic cell proliferation through the epigenetic control of Cdkn1a.2011

    • Author(s)
      Ishimura A.
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • Year and Date
      2011年12月13日
  • [Presentation] Jmjd5, which is identified by retroviral insertional mutagenesis, regulates Cdkn1a and modulates embryonic cell growth.2011

    • Author(s)
      Ishimura A.
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • Year and Date
      2011年10月3日

URL: 

Published: 2013-07-10  

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