2012 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリア呼吸鎖活性に依存したアノイキス誘導機構とがん化による破綻
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23790378
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
石川 文博 昭和大学, 薬学部, 助教 (60515667)
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| Keywords | 癌 / アノイキス / ミトコンドリア / エネルギー代謝 |
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| Research Abstract |
1) ミトコンドリア特異的転写因子TFAM転写活性の脱接着応答機構について
脱接着によるTFAMの下方制御に関わる因子を同定するために、既知の関与因子について検討したがその関与は認められなかった。そこで新たな制御因子を同定するため、TFAM上流配列を用いたレポーターアッセイにより脱接着応答配列を上流200bpまで絞り込んだ。その配列に結合し得る転写因子をデータベース検索した結果、TFAM制御因子の候補としてZNF143が同定された。その標的遺伝子として知られるSKP2も脱接着によりmRNAが低下しており、ZNF143による転写活性が低下していることが示唆された。そこで脱接着によるZNF143の制御機構について検討を加えた結果、mRNAレベルではなくタンパク質レベルでの制御の可能性が示唆された。以上から、脱接着依存的なTFAM転写活性制御はZNF143のタンパク質が減少することに起因するという新たな知見を得た。
2) 呼吸鎖活性低下によるアノイキス促進機構について
以前にミトコンドリア障害時に誘導され、細胞死に関与する転写因子として同定したCHOP-10について検討を行ったが脱接着による誘導は確認できなかった。そこで、新たなミトコンドリア障害依存的なアノイキス制御因子を同定するために、マイクロアレイ解析を行い、いくつかの候補遺伝子を同定した。その一つであるTRAILについて脱接着による誘導を確認した後、ノックダウンすることでその関与を検討した結果、アノイキスが抑制される傾向が得られた。さらにその受容体について同様に検討を行った結果、DR4特異的にアノイキスが抑制された。従って、脱接着により誘導されたTRAILがDR4を介してアノイキスを誘導している可能性が示唆された。また、メタボローム解析から解糖系の抑制が起こることでアノイキスが誘導される新規のメカニズムの存在が示唆された。
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