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2011 Fiscal Year Research-status Report

COMT不全とホモシステイン相互作用が演じる病理学的意義の解明

Research Project

Project/Area Number 23790381
Research InstitutionKanazawa Medical University

Principal Investigator

金崎 啓造  金沢医科大学, 医学部, 講師 (60589919)

Project Period (FY) 2011-04-28 – 2014-03-31
KeywordsCOMT / 2-methoxyestradiol / metabolic syndrome
Research Abstract

COMT不全と耐糖能異常・脂肪肝:COMT遺伝子多型は肥満・高血圧などと相関があることが知られ、メタボリック症候群様症状を呈する動物(spontaneous hypertensive rat, dahl salt sensitive rats, DBA-2J mouse)などではCOMT不全が知られる。そこでまずはじめに、高脂肪食投与下における肝COMT蛋白発現を検討し、高脂肪食投与(10週) C57BL6マウスにおいて、COMT蛋白発現が有意に抑制される事を見出した。更に高脂肪食投与下(2週)におけるCOMT不全の意義を検討するため、高脂肪食投与マウスにCOMT阻害薬(Ro41-0960)を投与したところ、耐糖能が障害され、2-ME投与により耐糖能が改善した。また高脂肪食投与時における2-MEによる耐糖能の改善は、脂肪肝の改善を伴っていた。高脂肪食投与マウスを用いて肝臓におけるCOMT蛋白発現レベルとオートファジーの関係を検討した。10週間の高脂肪食投与による肝臓COMT蛋白低下はオートファジー誘導の低下を伴っていた。また高脂肪食投与による脂肪肝-耐糖能異常は2-ME(皮下注射、10ng/day:マウスの生理的血中レベル)投与により改善が認められた。2-MEはオートファジー誘導因子としても知られ、オートファジーは肝臓での脂肪肝抑制機構と関係している可能性がある。現在内因性COMT抑制物質ホモシステインの脂肪肝発症機構における意義も視野に、検討を行なっている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ホモシステインとCOMT抑制意義に関しては進行途中であるが、高脂肪食のみにてCOMTが顕著に抑制されることが見出され、その病態における意義もほぼ確認できたことやオートファジーとの関連も見出されたことは、予想外の進展と考えられる。

Strategy for Future Research Activity

やや当初の実験計画とは方向性が異なってきたが、肝臓におけるCOMT抑制の意義は間違いないものと考えられる。現在、高脂肪食状態におけるCOMT抑制の意義を確認しつつ、COMTタンパクを正常に復する薬剤のスクリーニングも行なっている。これら実験は、メタボリック症候群のみならずCOMT不全を有する更に幅広い疾患、例えば癌や妊娠高血圧腎症のような疾病に対する治療戦略を考えていく際に、非常に重要なものであると考えられる。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

動物実験にてCOMT不全を改善する化学物質をスクリーニングし、その化学物質と血中ホモシステインの濃度などとの関連も検討したい。ただし、現時点でデーターが揃ってきており、まずは現在のデーターを論文化するためのpit hallを埋めるための各種タンパク、遺伝子発現解析など、抗体購入やELISA kit購入に当てたい。

  • Research Products

    (19 results)

All 2012 2011

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (6 results) Book (8 results)

  • [Journal Article] Activin-like kinase 3 is important for kidney regeneration and reversal of fibrosis.2012

    • Author(s)
      Sugimoto H
    • Journal Title

      Nat Med

      Volume: 18 Pages: 396-404

    • DOI

      10.1038/nm.2629

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Autophagy as a therapeutic target in diabetic nephropathy.2012

    • Author(s)
      Tanaka Y
    • Journal Title

      Exp Diabetes Res

      Volume: 2012:628978 Pages: free online

    • DOI

      free PMC article

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Elevation of the antifibrotic peptide N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline: a blood pressure-independent beneficial effect of angiotensin I-converting enzyme inhibitors.2011

    • Author(s)
      Kanasaki M
    • Journal Title

      Fibrogenesis Tissue Repair

      Volume: 4;25 Pages: free online

    • DOI

      free PMC article

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dietary restriction ameliorates diabetic nephropathy through anti-inflammatory effects and regulation of the autophagy via restoration of Sirt1 in diabetic Wistar fatty (fa/fa) rats: a model of type 2 diabetes.2011

    • Author(s)
      Kitada M
    • Journal Title

      Exp Diabetes Res

      Volume: 2011:908185 Pages: free online

    • DOI

      Free PMC Article

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reversal of redox-dependent inhibition of diacylglycerol kinase by antioxidants in mesangial cells exposed to high glucose.2011

    • Author(s)
      Atsumi H
    • Journal Title

      Mol Med Report.

      Volume: 4 Pages: 923-7

    • DOI

      10.3892/mmr.2011.524.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Natural history of Diabetic Nephropathy in Japan2011

    • Author(s)
      金崎啓造
    • Organizer
      Asian Association of Study of Diabetes(招待講演)
    • Place of Presentation
      Beijing convention center
    • Year and Date
      2011年7月22日
  • [Presentation] Catechol-o-Methyltransferase Deficiency is associated with Abnormal Adiposity and Glucose Intolerance: Implication for a New Mechanism of Metabolic Syndrome2011

    • Author(s)
      金崎啓造
    • Organizer
      Annual meeting, American Diabetic Association
    • Place of Presentation
      San Diego convention center
    • Year and Date
      2011年6月27日
  • [Presentation] Storkhead Box Protein1不全は胎盤でのレニンの過剰発現を惹起しマウスにおいて妊娠高血圧症候群の原因となる2011

    • Author(s)
      金崎啓造
    • Organizer
      日本腎臓学会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜
    • Year and Date
      2011年6月17日
  • [Presentation] Identification of Stox1 Transcription Factor as a Specific Repressor of Placental Renin and its Deficiency Leads to Vascular Defects and Gestational Hypertension2011

    • Author(s)
      金崎啓造
    • Organizer
      Annual meeting, American Society of Nephrology
    • Place of Presentation
      Philadelphia convention center
    • Year and Date
      2011年6月17日
  • [Presentation] Role of 2-ME, PlGF, and Stox1 Transcriprional Factor in Preeclampsia2011

    • Author(s)
      金崎啓造
    • Organizer
      World Congress of Nephrology(招待講演)
    • Place of Presentation
      Vancouver convention center
    • Year and Date
      2011年4月9日
  • [Presentation] Catechol-o-methyltransferase 不全は耐糖能異常・脂肪肝発症の病態において重要な役割を演じる2011

    • Author(s)
      金崎啓造
    • Organizer
      分子糖尿病研究会
    • Place of Presentation
      くまもと県民交流館パレア
    • Year and Date
      2011年11月26日
  • [Book] 糖尿病性腎症 保存期腎不全2012

    • Author(s)
      金崎啓造
    • Total Pages
      in press
    • Publisher
      南江堂
  • [Book] 腎症の成因と病態生理 growth factor cytokine 第2章 腎症の成因と病態生理 細胞外基質蓄積と血管新生異常をもたらす分子異常2012

    • Author(s)
      金崎啓造、古家大祐
    • Total Pages
      in press
    • Publisher
      中山書店
  • [Book] 「Preeclampsiaモデル遺伝子改変マウスから得られた知見」2011

    • Author(s)
      金崎啓造
    • Total Pages
      vol 19
    • Publisher
      妊娠高血圧学会誌特別二次抄録
  • [Book] オートファジーを標的とした糖尿病性腎症に対する新規治療戦略の可能性2011

    • Author(s)
      金崎啓造 古家大祐
    • Total Pages
      VOL2
    • Publisher
      MEDICINAL
  • [Book] VEGF・Flt1と蛋白尿・糸球体病変2011

    • Author(s)
      金崎啓造
    • Total Pages
      Vol.71 No.5
    • Publisher
      腎と透析
  • [Book] 妊娠高血圧腎症の発症分子機構2011

    • Author(s)
      金崎啓造
    • Total Pages
      157
    • Publisher
      Annual Review Nephrology 中外医学社
  • [Book] 糖尿病性腎症に対する蛋白制限食の実際 ―蛋白制限食は是か非か―2011

    • Author(s)
      金崎啓造、古家大祐
    • Total Pages
      238巻9号
    • Publisher
      医学のあゆみ
  • [Book] 蛋白制限食は有効か, 実際に行うか2011

    • Author(s)
      金崎啓造、古家大祐
    • Total Pages
      Vol.3 No.7
    • Publisher
      月刊糖尿病

URL: 

Published: 2013-07-10  

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