2013 Fiscal Year Annual Research Report
ＣＯＭＴ不全とホモシステイン相互作用が演じる病理学的意義の解明
| Project/Area Number |
23790381
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| Research Institution | Kanazawa Medical University |
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Principal Investigator |
金崎 啓造 金沢医科大学, 医学部, 講師 (60589919)
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| Keywords | メタボリックシンドローム / 妊娠高血圧腎症 / 妊娠糖尿病 / インスリン / COMT |
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| Research Abstract |
申請者は妊娠高血圧腎症の遺伝子改変モデル動物を世界で初めて報告し、catechol-o-methyltransferase(COMT)不全を介したカテコール代謝異常がその原因であることを解明した。妊娠高血圧腎症は人類特有の疾病であるとも言われ、生活習慣病と病態における類似点が多い。人類ではCOMT酵素活性が低下する遺伝子多型が存在し、妊娠高血圧腎症のみならず生活習慣病群(肥満や糖尿病、高血圧、メタボリックシンドローム、癌、様々な精神神経疾患)との関連も報告された。今回、低COMT活性と環境因子の相互作用が恒常性維持機構の破綻を惹起し、人類に蔓延する疾病群の原因となると仮説し、特にメタボリック症候群におけるCOMT不全の病態的意義を確認することにより、新規治療戦略を開発する事を目的として検討を行った。我々の検討では、抗脂肪食摂取時、及び、妊娠時において肝臓におけるCOMT不全が惹起されることが明らかとなった。実際に、カテコールエストロゲンの代謝産物でCOMTによる代謝が必須である2-methoxyestradiol (2-ME: 血管新生抑制、抗炎症作用を有する）により、COMT不全により惹起される耐糖能異常や異常脂肪沈着は改善した。このCOMT不全に基づく2-methoxyestradiol欠乏を介した健康被害は、申請者が以前報告した妊娠高血圧腎症の病態に酷似しており、COMTおよび2-methoxyestradiol不全が妊娠高血圧腎症、メタボリックシンドロームに共通の分子機構である事が示唆され、現在新規治療戦略開発に向け更なる検討を行っている。
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[Journal Article] Eplerenone ameliorates the phenotypes of metabolic syndrome with NASH in liver-specific SREBP1c Tg mice fed high-fat and high-fructose diet2013
Author(s)
Wada T, Miyashita Y, Sasaki M, Aruga Y, Nakamura Y, Ishii Y, Sasahara M, Kanasaki K, Kitada M, Koya D, Shimano H, Tsuneki H, Sasaoka
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Journal Title
Am J Physiol Endocrinol Metab
Volume: 305
Pages: E1415-25
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Reply to Regarding the mechanism of action of a proposed peptide agonist of the bone morphogenetic protein receptor activin-like kinase 32013
Author(s)
Sugimoto H, Lebleu VS, Bosukonda D, Keck P, Taduri G, Bechtel W, Okada H, Carlson W, Bey P, Rusckowski M, Tampe B, Tampe D, Kanasaki K, Zeisberg M, Kalluri R
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Journal Title
Nature Medicine
Volume: 19
Pages: 810-1
DOI
Peer Reviewed
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