2013 Fiscal Year Annual Research Report
薬剤性肝傷害の新規治療戦略としての小胞体ストレス－ＣＨＯＰ経路の制御
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23790603
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
石塚 洋一 熊本大学, 生命科学研究部, 講師 (70423655)
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| Keywords | アセトアミノフェン / 薬剤性肝傷害 / 小胞体ストレス / 肝障害 |
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| Research Abstract |
本研究は、薬剤性肝傷害の中でも発生率が極めて高く、救命･救急医療の現場で問題視されているアセトアミノフェン(APAP)誘発肝傷害の病態機序解明および新規治療法開発を企図し、肝傷害形成における小胞体ストレス関連転写因子C/EBP homologous protein CHO
P/GADD153（CHOP）の役割を検証するものである。これまでに、小胞体ストレスを検出できるERAI マウスおよびCHOP欠損マウスを用い小胞体ストレス-CHOP経路がAPAP肝傷害発症に重要な役割を果たしていることが示されていた。また、APAP誘発肝障害におよぼす小胞体ストレス-CHOP経路制御化合物投与の影響を精査し、被検薬物の中でも4-PBAが顕著な肝障害抑制効果を有すること、他の疾患における小胞体ストレス-CHOP経路の役割を調べる目的で、ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおいて検討を行ったところ、CHOP欠損マウスでは野生型に比し顕著に線維化が軽減されることを見出した。これらの知見に基づき本年度は以下の知見を得た。
4-PBAはAPAP誘発肝障害に対し、予防的効果だけでなく治療的効果を有する可能性が示唆された。小胞体ストレス抑制薬として報告されているが、APAP誘発肝障害抑制効果においては小胞体ストレス抑制作用の寄与は少ないことを示唆する知見が得られた。
ブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおいて小胞体ストレス-CHOP経路制御化合物投与の影響を調べたところ、タウロウルソデオキシコール酸（TUDCA)が肺線維症軽減効果を有することが示唆された。
また治療薬候補探索ならびに病態機序解明を効率化させるために有用であるin vitro APAP誘発肝障害モデルとしてヒト肝細胞株の3次元培養を応用したモデルを確立し、薬理学的有用性評価を行った。
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[Journal Article] Influence of Npc1 genotype on the toxicity of hydroxypropyl -β-cyclodextrin, a potentially therapeutic agent, in Niemann-Pick Type C disease models2014
Author(s)
Tanaka Y, Ishitsuka Y, Yamada Y, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Higashi T, Motoyama K, Arima H, Matsuo M, Higaki K, Ohno K, Irie T
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Journal Title
Molecular Genetics and Metabolism Reports
Volume: 1
Pages: 31-41
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Comparative effects of phosphoenolpyruvate (PEP), a glycolytic intermediate, as an organ preservation agent with glucose and N-acetylcysteine against organ damage during cold storage of mouse liver and kidney2013
Author(s)
Ishitsuka Y, Fukumoto Y, Kondo Y, Irikura M, Kadowaki D, Narita Y, Hirata S, Moriuchi H, Maruyama T, Hamasak N, Irie T
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Journal Title
ISRN Pharmacology
Volume: 2013
Pages: 375825
DOI
Peer Reviewed
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