腎不全患者で頻発する薬剤性横紋筋融解症の発症機構の解明と薬物適正使用法の確立

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23790607
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 辻本 雅之 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (90372739)
• Keywords: 末期腎不全 / 尿毒症物質 / 筋毒性 / スタチン

Research Abstract

腎機能が廃絶した末期腎不全患者において、様々な薬剤服用により重篤な有害事象が生じることが報告されている。例えば、高脂血症治療薬であるHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン類）による横紋筋融解症の顕在化が有名である。この原因として、スタチン類の血中濃度上昇、末期腎不全患者の横紋筋におけるスタチン類の感受性増大が考えられる。
昨年度までに、一部のスタチン類を分解する酵素であるCYP3A4機能が、末期腎不全患者において低下している可能性を指摘しており、そのメカニズムとして、末期腎不全患者血清中に蓄積する尿毒症物質による阻害、末期腎不全患者で低下する活性化ビタミンDの低下の可能性を指摘している。また、尿毒症物質の蓄積は、スタチン類の横紋筋毒性を増強することも報告している。
本年度は、次に挙げる２点について明らかにした。まず、末期腎不全患者血清中には、CYP2D6の機能を低下させる物質は蓄積しておらず、CYP1A2の機能を低下させるキサンチン誘導体が蓄積していることである。また、昨年度までに示した尿毒症物質による横紋筋毒性の増強は、アポトーシスの増大により生じていることを示し、末期腎不全患者血清長期暴露細胞でも同様の結果が得られることを確認した。また、これらの毒性増強は、メバロン酸経路代謝産物であるゲラニルゲラニルピロリン酸で完全に回復し、ファルネシルピロリン酸により部分的に回復させることを明らかにした。一方で、他のメバロン酸経路代謝産物であるスクワレン、補酵素Q10及びドリコールの処置では回復しなかった。すなわち、尿毒症物質は、ゲラニルゲラニルピロリン酸の欠乏を助長することにより、スタチン類の横紋筋毒性を増強することが示された。
以上の結果から、横紋筋細胞におけるゲラニルゲラニルピロリン酸の欠乏を防ぐことが、末期腎不全患者におけるスタチン類による横紋筋毒性を予防することに繋がることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Possibility of Decrease in CYP1A2 Function in Patients With End-Stage Renal Disease (2014)
  • Author(s): Masayuki Tsujimoto, Sari Sugimoto, Makiko Nagatomo, Taku Furukubo, Satoshi Izumi, Tomoyuki Yamakawa, Tetsuya Minegaki and Kohshi Nishiguchi
  • Journal Title: Ther Apher Dial Volume: 18 Pages: 174-180
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12100
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effects of decreased vitamin D and accumulated uremic toxin on human CYP3A4 activity in patients with end-stage renal disease (2013)
  • Author(s): Tsujimoto M, Nagano Y, Hosoda S, Shiraishi A, Miyoshi A, Hiraoka S, Furukubo T, Izumi S, Yamakawa T, Minegaki T, Nishiguchi K.
  • Journal Title: Toxins Volume: 5 Pages: 1475-1485
  • DOI: 10.3390/toxins5081475
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 末期腎不全患者血清を長期暴露した横紋筋細胞の作製とその機能評価 (2014)
  • Author(s): 筒井孝治、辻本雅之、内山仁、島田奈央美、新田彩佳、木村朱李、佐伯崇、結城絵理子、吉田拓弥、古久保拓、和泉智、山川智之、峯垣哲也、立木秀尚、西口工司
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本県熊本市
  • Year and Date: 20140328-20140330
• [Presentation] ヒト横紋筋モデル細胞を用いたスタチンによる横紋筋障害への尿毒症物質の関与とその増強メカニズムの検討 (2014)
  • Author(s): 内山仁、辻本雅之、荻野仁未、小田智子、新本唯一、島田奈央美、筒井孝治、新田彩佳、吉田拓弥、古久保拓、和泉智、山川智之、峯垣哲也、立木秀尚、西口工司
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本県熊本市
  • Year and Date: 20140328-20140330
• [Presentation] 末期腎不全患者における腎外クリアランス変動および有害事象発現増大メカニズムの解明－イリノテカン活性代謝物SN-38の薬物動態変動および有害事象増強メカニズム－ (2013)
  • Author(s): 辻本雅之、勝部友理恵、小出博義、落合 愛、北条亜矢子、古久保拓、和泉 智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • Organizer: 第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • Place of Presentation: 京都府京田辺市
  • Year and Date: 20131012-20131012
• [Presentation] OATP1B1を介したSN-38取り込みに及ぼす末期腎不全患者血清成分と血清アルブミンとの協同作用 (2013)
  • Author(s): 須本真理子、辻本雅之、住本菜摘、落合 愛、小出博義、勝部友理恵、北条亜矢子、中川智加、松本光司、小川佳織、神原健吾、鳥居奈央、吉田拓弥、古久保拓、和泉 智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • Organizer: 第7回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 広島県広島市
  • Year and Date: 20131004-20131005
• [Presentation] The Influence of Vitamin D and Uremic Toxins on Human CYP3A4 Activity and Expression. (2013)
  • Author(s): Masayuki Tsujimoto, Yui Nagano, Satomi Hosoda, Asuka Shiraishi, Ayaka Miyoshi, Shima Hiraoka, Taku Furukubo, Satoshi Izumi, Tomoyuki Yamakawa, Tetsuya Minegaki and Kohshi Nishiguchi.
  • Organizer: Annual Meeting American College of Clinical Pharmacology
  • Place of Presentation: Bethesda, MD, U.S.A
  • Year and Date: 20130914-20130916