脳内大麻による中枢性交感神経ー副腎髄質系賦活抑制作用の脳内機序解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23790744
• Research Institution: Kochi University
• Principal Investigator: 清水 孝洋 高知大学, 教育研究部医療学系, 准教授 (00363276)
• Keywords: 脳内大麻 / エンドカンナビノイド / 2-アラキドノイルグリセロール / カンナビノイドCB受容体 / 交感神経―副腎髄質系 / グルタミン酸神経系 / 視床下部室傍核（PVN） / ストレス

Research Abstract

ストレスによる交感神経―副腎髄質（SA）系の過剰な活性化は高血圧症、消化性潰瘍、免疫機能低下による発癌等を惹起する事から、本系の中枢性制御機構の解明はそれら疾病の予防と治療に必須である。代表者らは脳内エンドカンナビノイド（eCB）（いわゆる脳内大麻）の2-アラキドノイルグリセロール（2-AG）がSA系賦活の中枢性制御に果たす役割について解析し、以下の事を明らかにした。
①：2-AGのラット脳室内投与実験より、2-AGが中枢性SA系賦活に対して二方向性の役割［脳内プロスタノイド（PG）前駆物質としての促進性役割、かつ、カンナビノイドCB1受容体を介したeCBとしての抑制性役割］を有する事を明らかにした（平成２３年度）。更に、中枢性SA系賦活に関与する新たな脳内PG産生機構を2-AGとの関連で明らかにした（平成２５年度）。
②：SA系賦活中枢の視床下部室傍核（PVN）に着目して、ストレス関連ペプチド、ボンベシン（BB）のPVN微量投与実験を行った。結果、PVN性のSA系賦活反応に対し、脳内eCBがCB1受容体を介して抑制性に作用する事を明らかにした（平成２４―２５年度）。
③：BBのラット脳室内投与実験より、BBによる中枢性SA系賦活には脳内グルタミン酸（Glu）神経系が関与し、本賦活に対するeCBの抑制作用は、少なくともGlu神経の後シナプスより上流が標的となって惹起されている可能性を明らかにした（平成２４年度）。
以上の成績より、SA系の中枢性賦活制御機構が脳内2-AG／eCB／Glu神経系との関連で更に明らかとなり、ストレス関連疾患に対する新たな治療薬候補としてeCBシグナル増強薬が有用である可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Brain RVD-haemopressin, a haemoglobin-derived peptide, inhibits bombesin-induced central activation of adrenomedullary outflow in the rat (2014)
  • Author(s): Tanaka K, Shimizu T, Yanagita T, Nemoto T, Nakamura K, Taniuchi K, Dimitriadis F, Yokotani K, Saito M
  • Journal Title: Br. J. Pharmacol. Volume: 171 Pages: 202-213
  • DOI: 10.1111/bph.12471.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Central bombesin possibly induces S-nitrosylation of cyclooxygenase-1 in pre-sympathetic neurons of rat hypothalamic paraventricular nucleus (2014)
  • Author(s): Tanaka K, Shimizu T, Higashi Y, Nakamura K, Taniuchi K, Dimitriadis F, Shimizu S, Yokotani K, Saito M.
  • Journal Title: Life Sci. Volume: 100 Pages: 85-96
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2014.01.079.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possible involvement of brain prostaglandin E2 and prostanoid EP3 receptors in prostaglandin E2 glycerol ester-induced activation of central sympathetic outflow in the rat (2014)
  • Author(s): Shimizu T, Tanaka K, Nakamura K, Taniuchi K, Yawata T, Higashi Y, Ueba T, Dimitriadis F, Shimizu S, Yokotani K, Saito M.
  • Journal Title: Neuropharmacology Volume: 82 Pages: 19-27
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2014.03.005.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ボンベシン脳室内投与はラット視床下部室傍核前交感神経性ヘモグロビン含有ニューロンを活性化する (2014)
  • Author(s): 田中健二朗、清水孝洋、齊藤源顕、由利和也
  • Organizer: 第３７回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • Year and Date: 20140911-20140913
• [Presentation] ヘモグロビン由来ペプチドのラット脳室内投与がボンベシンによる中枢性副腎髄質系賦活におよぼす影響
  • Author(s): 清水孝洋、田中健二朗、柳田俊彦、根本隆行、中村久美子、谷内恵介、横谷邦彦、齊藤源顕
  • Organizer: 第１７回活性アミンに関するワークショップ
  • Place of Presentation: AOSSA福井（福井県）
• [Presentation] ヘモグロビン由来ペプチドRVD-ヘモプレッシンは脳内カンナビノイドCB1受容体を介してボンベシンによる中枢性副腎髄質系賦活を抑制する
  • Author(s): 清水孝洋、田中健二朗、柳田俊彦、根本隆行、中村久美子、谷内恵介、横谷邦彦、齊藤源顕
  • Organizer: 第６６回日本自律神経学会総会
  • Place of Presentation: ウインクあいち（愛知県）
• [Presentation] ヘモグロビン由来ペプチドRVD-ヘモプレッシンのラット脳室内投与はボンベシンによる中枢性副腎髄質系賦活に対し脳内カンナビノイドCB1受容体を介して抑制性に作用する
  • Author(s): 清水孝洋、田中健二朗、柳田俊彦、根本隆行、中村久美子、谷内恵介、横谷邦彦、齊藤源顕
  • Organizer: 第６６回日本薬理学会西南部会
  • Place of Presentation: 福岡大学薬学部（福岡県）
• [Presentation] ラット視床下部室傍核へ投与されたボンベシンによる中枢性交感神経―副腎髄質系賦活に対し脳内カンナビノイドCB1受容体は抑制性に関与する
  • Author(s): 清水孝洋、田中健二朗、中村久美子、谷内恵介、清水翔吾、八幡俊男、東洋一郎、上羽哲也、横谷邦彦、齊藤源顕
  • Organizer: 第８７回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県）
• [Presentation] ボンベシン脳室内投与により活性化したラット視床下部室傍核前交感神経性ニューロンにおけるヘモグロビンおよびヘモグロビン由来ペプチドの発現
  • Author(s): 田中健二朗、清水孝洋、谷内恵介、中村久美子、横谷邦彦、齊藤源顕
  • Organizer: 第８７回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県）
• [Presentation] 脳室内投与アンギオテンシンIIは、アンギオテンシンAT1受容体を介して血漿アドレナリン値を上昇させる
  • Author(s): 中村久美子、清水孝洋、田中健二朗、谷内恵介、齊藤源顕
  • Organizer: 第８７回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県）
• [Presentation] ラット視床下部室傍核へ投与されたボンベシンによる中枢性交感神経―副腎髄質系賦活に対する脳内カンナビノイドCB1受容体の抑制性関与
  • Author(s): 清水孝洋、田中健二朗、中村久美子、谷内恵介、清水翔吾、八幡俊男、東洋一郎、上羽哲也、横谷邦彦、齊藤源顕
  • Organizer: 日本薬学会第１３４年会
  • Place of Presentation: 熊本市総合体育館（熊本県）
• [Presentation] ラット視床下部室傍核投与ボンベシンによる中枢性交感神経―副腎髄質系賦活に対する脳内CB1受容体の抑制機能
  • Author(s): 清水孝洋、田中健二朗、中村久美子、谷内恵介、清水翔吾、八幡俊男、東洋一郎、上羽哲也、横谷邦彦、齊藤源顕
  • Organizer: 第５５回日本心身医学会総会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ 国際会議場（千葉県）
• [Presentation] Inhibitory involvement of brain cannabinoid CB1 receptors in central activation of sympatho-adrenomedullary outflow induced by bombesin microinjected into the rat hypothalamic paraventricular nucleus
  • Author(s): Shimizu T, Tanaka K, Nakamura K, Taniuchi K, Shimizu S, Yawata T, Higashi Y, Ueba T, Yokotani K, Saito M
  • Organizer: WCP2014 17th world congress of basic&clinical pharmacology
  • Place of Presentation: Cape Towm International Conference Center (Cape Town, South Africa)
• [Remarks] 高知大学医学部薬理学講座ホームページ
  • URL: http://www.kochi-ms.ac.jp/~ff_phrmc/