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2011 Fiscal Year Research-status Report

マクロファージ活性化制御に基づく天然化合物による生活習慣病の治療戦略

Research Project

Project/Area Number 23790747
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

藤原 章雄  熊本大学, 生命科学研究部, 助教 (70452886)

Project Period (FY) 2011-04-28 – 2013-03-31
Keywordsマクロファージ / 天然化合物 / ガン
Research Abstract

本年度は、腫瘍の増殖を抑制すると考えられるマクロファージの活性化をM2(オルタナティブ活性化)からM1(古典的活性化)にシフトするCorosolic acidならびにOnionin Aの担癌モデルマウスにおける有効性を検証した。その結果、Corosolic acid投与群およびOnonin A投与群の両方で、骨肉腫移植モデルマウスにおいて皮下腫瘍重量の減少ならびに腫瘍の肺転移の抑制が認められた。ゆえに、in vitroスクリーニングで同定したマクロファージの活性化を制御する天然化合物でのin vivoでの有効性が初めて証明された。また、Corosolic acidに関しては、皮下腫瘍に浸潤したpSTAT3(M2マーカー)陽性マクロファージの数が減少していたことから、in vivoにおいてもマクロファージのM2活性化が抑制さていた。さらに、Corosolic acid 投与群では、皮下腫瘍中のCD4陽性T細胞ならびにCD8陽性T細胞の数が増加していたことから、Corosolic acid は、マクロファージの活性化制御のみならず、その他の免疫細胞にも作用することで抗腫瘍免疫を高めている可能性が示唆された。一方、Onionin Aに関しては、in vivoにおける抗腫瘍作用のメカニズムは、現在検討中である。さらに、今年度はCorosolic acidやOnionin A以外にマクロファージの活性化状態をM2からM1にシフトさせる化合物として、Oleanolic acidならびにGarlicninを同定し、Oleanolic acidに関しては、STAT3の活性化を抑制することでマクロファージの活性化を制御することを明らかにし、その研究結果をOncology Reportにて報告した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、当初計画していたCorosolic acidならびにOnionin Aの骨肉腫移植モデルマウスにおける効果の検討を行い、現在のところ良好な結果が得られていることから、1つ目のテーマであるマクロファージの活性化をM2からM1にシフトさせる天然化合物の探索に関しては予定以上のペースで計画が進んでいる。また、もう一つの研究テーマであるメタボリックシンドロームや動脈硬化の予防・治療を目的としたマクロファージの活性化をM1からM2にシフトさせる天然化合物の探索に関しても、1次スクリーニングの結果から保有する天然化合物ライブラリーの中から20種類程の候補化合物を同定しており、本テーマに関しても計画通り進んでいる。ゆえに、本研究の現在までの達成度としは、おおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

今年度は、骨肉腫移植モデルマウスの皮下腫瘍等を用いて免疫染色やreal-time PCRを行うことで、Onionin AのマクロファージやT細胞などの免疫担当細胞に対する詳細な機能解析を行う予定である。また、マクロファージの活性化をM2からM1にシフトさせる化合物として新たに同定したGarlicninの担癌マウスでの効果について検討する。さらに、マクロファージの活性化をM1からM2にシフトさせる化合物として同定した20種程の化合物に関しては、2次スクリーニングを行うことで候補化合物の数を絞り、それらのマクロファージ活性化制御メカニズムを解析すると共に、in vivoモデルでの効果を検討する予定である。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

本研究を円滑に進めるにあたって必要な細胞培養試薬・製品、組織染色用試薬・消耗品、サイトカイン・遺伝子発現解析用試薬、疾患モデル動物等の購入に使用する予定である。また、情報交換や研究成果を公表するための学会参加を計画しているため、その出張旅費として使用する予定である。さらに、研究結果の論文公表も予定しているため、投稿費用や英文校正費用も含んでいる。

  • Research Products

    (15 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (8 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Tomatidine, a Tomato Sapogenol, Ameliorates Hyperlipidemia and Atherosclerosis in ApoE-Deficient Mice by Inhibiting Acyl-CoA:cholesterol Acyl-transferase (ACAT).2012

    • Author(s)
      Yukio Fujiwara, Naoko Kiyota, Keiichiro Tsurushima, Makiko Yoshitomi, Hasita Horlad, Tsuyoshi Ikeda, Toshihiro Nohara, Motohiro Takeya, Ryoji Nagai
    • Journal Title

      Journal of Agricultural and Food Chemistry

      Volume: 60 Pages: 2472~2479

    • DOI

      10.1021/jf204197r

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Macrophage infiltration and its prognostic relevance in clear cell renal cell carcinoma.2011

    • Author(s)
      Yoshihiro Komohara, Horlad Hasita, Koji Ohnishi, Yukio Fujiwara, Shinya Suzu, Masatoshi Eto, Motohiro Takeya
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 102 Pages: 1424~1431

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.01945.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Suppression of TLR4-mediated inflammatory response by macrophage class A scavenger receptor (CD204).2011

    • Author(s)
      Koji Ohnishi, Yoshihiro Komohara, Yukio Fujiwara, Kenichi Takemura, XiaoFeng Lei, Takenobu Nakagawa, Naomi Sakashita, Motohiro Takeya
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 411 Pages: 516~522

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2011.06.161

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oleanolic acid inhibits macrophage differentiation into the M2 phenotype and glioblastoma cell proliferation by suppressing the activation of STAT3.2011

    • Author(s)
      Yukio Fujiwara, Yoshihiro Komohara, Rino Kudo, Keiichiro Tsurushima, Koji Ohnishi, Tsuyoshi Ikeda, Motohiro Takeya
    • Journal Title

      Oncology Reports

      Volume: 26 Pages: 1533~1537

    • DOI

      10.3892/or.2011.1454.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Garlicnin A from the Fraction Regulating Macrophage Activation of Allium sativum.2011

    • Author(s)
      Mona El-Aasr, Yukio Fujiwara, Motohiro Takeya, Masateru Ono, Daisuke Nakano, Masafumi Okawa, Junei Kinjo, Tsuyoshi Ikeda, Hiroyuki Miyashita, Hitoshi Yoshimitsu, Toshihiro Nohara
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 59 Pages: 1340~1343

    • DOI

      10.1248/cpb.59.1340

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Nω-(carboxymethyl)arginine Accumulates in Glycated Collagen and Klotho-deficient Mouse Skin2011

    • Author(s)
      Satoko Shimasaki, Midori Kubota, Makiko Yoshitomi, Kyoko Takagi, Kazuma Suda, Katsumi Mera, Yukio Fujiwara, Ryoji Nagai
    • Journal Title

      Anti-Aging Medicine

      Volume: 8 Pages: 82~87

    • DOI

      10.3793/jaam.8.82

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Corosolic acid suppresses osteosarcoma development and lung metastasis by targeting STAT3 signaling pathway.2012

    • Author(s)
      Yukio Fujiwara, Yoshihiro Komohara, Horlad Hasita, Koji Ohnishi, Kenichi Takemura, Tsuyoshi Ikeda, Motohiro Takeya
    • Organizer
      The 11th Korean-Japanese lymphoreticular workshop, January 27-29, 2012 (Seoul, Korea, Seoul University)
    • Place of Presentation
      Seoul University(ソウル・韓国)
    • Year and Date
      2012年1月28日
  • [Presentation] タマネギ由来新規化合物 onionin A のマクロファージ活性化に対する作用の検討2011

    • Author(s)
      藤原章雄、工藤梨乃、菰原義弘、Horlad Hasita、大西紘二、野原稔弘、竹屋元裕
    • Organizer
      日本生薬学会 第58回年会
    • Place of Presentation
      昭和大学(東京)
    • Year and Date
      2011年9月25日
  • [Presentation] Onionin Aのマクロファージ活性化制御を介したガン細胞増殖抑制作用2011

    • Author(s)
      藤原章雄、工藤梨乃、菰原義弘、Horlad Hasita、大西紘二、野原稔弘、竹屋元裕
    • Organizer
      第84回日本生化学会大会 平成23年9月21-24日
    • Place of Presentation
      国立京都国際会館(京都)
    • Year and Date
      2011年9月24日
  • [Presentation] Corosolic acidのマクロファージ活性化制御を介した癌免疫賦活作用2011

    • Author(s)
      藤原章雄、菰原義弘、竹村健一、池田剛、竹屋元裕
    • Organizer
      第51回日本リンパ網内系学会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場(福岡)
    • Year and Date
      2011年7月1日
  • [Presentation] Corosolic acid, onionin A and garlicnin A Inhibit Tumor Cells Proliferation by Suppressing the Activation of STAT3 in Tumor Cells and Tumor-associated Macrophages.2011

    • Author(s)
      Yukio Fujiwara, Yoshihiro Komohara, Rino Kudo, Tsuyoshi Ikeda, Toshihiro Nohara, Motohiro Takeya
    • Organizer
      XI ASIAN CONGRESS OF NUTRITION 2011
    • Place of Presentation
      The Suntec Singapore International Convention & Exhibition Centre(シンガポール)
    • Year and Date
      2011年7月14日
  • [Presentation] Corosolic acid Inhibits Glioblastoma Cell Proliferation by Suppressing the Activation of STAT3 and NF-κB in Tumor Cells and Tumor-associated Macrophages.2011

    • Author(s)
      Yukio Fujiwara, Yoshihiro Komohara, Tsuyoshi Ikeda, Motohiro Takeya
    • Organizer
      19th International Synposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
    • Place of Presentation
      ANA Gate Tower Hotel(大阪)
    • Year and Date
      2011年5月26日
  • [Presentation] Onionin Aのマクロファージ活性化制御作用2011

    • Author(s)
      藤原章雄、工藤梨乃、菰原義弘、野原稔弘、坂下直実、竹屋元裕
    • Organizer
      第100回日本病理学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川)
    • Year and Date
      2011年4月29日
  • [Presentation] CMA生成を阻害する天然化合物の探索2011

    • Author(s)
      藤原章雄、吉冨万希子、池田剛、永井竜児、竹屋元裕
    • Organizer
      第21回日本メイラード学会年会
    • Place of Presentation
      サピアタワー(東京)
    • Year and Date
      2011年10月28日
  • [Remarks]

    • URL

      http://srv02.medic.kumamoto-u.ac.jp/dept/patho2/patho2.html

URL: 

Published: 2013-07-10  

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