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2013 Fiscal Year Annual Research Report

非アルコール性脂肪肝炎およびその動物モデルにおける免疫寛容破綻の役割

Research Project

Project/Area Number 23790791
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

濱口 真英  大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教 (80350883)

Keywords非アルコール性脂肪肝炎 / 非アルコール性脂肪肝疾患 / 制御性T細胞 / 慢性炎症 / インスリン抵抗性 / レプチン抵抗性
Research Abstract

肥満に基づくレプチン抵抗性は、高レプチン血症を惹起する。高レプチン血症は非アルコール性脂肪肝炎(NASH) の病因の一つと考えられている。しかし、アディポサイトカインであるレプチンがどのような機序で慢性炎症であるNASHを引き起こすかについては十分に理解されていない。
我々は、 制御性T細胞、ナイーブCD4+T細胞がレプチンレセプターを発現しており、高レプチン環境では制御性T細胞の免疫抑制機能が低下することを見出した。我々はレプチンの獲得免疫系の作用とNASH発症との関連を検討するため、リンパ球系のみレプチン受容体を発現させるマウスを作製した。このリンパ球系のみレプチン受容体を発現させるマウスでは、高脂肪食負荷により重度のNASHが発症することが観察された。肝臓浸潤免疫細胞をフローサイトメーターで解析したところ、制御性T細胞が減少し、クッパー細胞すなわち肝在住マクロファージが活性化していた。
次に、この制御性T細胞の抑制機能低下がNASHの直接的な発症原因となるかについて実験的に検討した。高脂肪食負荷下に一過性に制御性T細胞を除去したところ、NASHが発症することを病理組織学的に確認した。しかも、興味深いことに制御性T細胞の除去では肝臓炎症反応のみならず、肝脂肪化自体も悪化していた。
つまり、高レプチン環境により制御性T細胞の免疫抑制機能が傷害されるとヘルパーT細胞の活性化とそれに続く肝在住マクロファージの活性化が起こりNASH発症の一因となることが明らかとなった。

  • Research Products

    (6 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] An atlas of active enhancers across human cell types and tissues.2014

    • Author(s)
      Andersson R, Gebhard C,,,Hamaguchi M, et al
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 507 Pages: 455-61

    • DOI

      10.1038/nature12787.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A promoter-level mammalian expression atlas.2014

    • Author(s)
      FANTOM Consortium and the RIKEN PMI and CLST (DGT).
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 507 Pages: 462-70

    • DOI

      10.1038/nature13182

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Favorable effect of modest alcohol consumption to fatty liver disease.2013

    • Author(s)
      Hamaguchi M, Kojima T
    • Journal Title

      World J Gastroenterol

      Volume: 19 Pages: 5393-4

    • DOI

      10.3748/wjg.v19.i32.5393.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Essential role for BCL11b in the FoxP3 transcriptional complex and T regulatory cells suppressive function2013

    • Author(s)
      Masahide Hamaguchi, Kaoru Sakai, Naganari Ohkura, Hiromasa Morikawa, Yutaka Shimazu, James Badger Wing, Shimon Sakaguchi
    • Organizer
      国際免疫学会
    • Place of Presentation
      ミラノ、イタリア
    • Year and Date
      20130822-20130827
  • [Presentation] 制御性T細胞減弱による代謝免疫学的非アルコール性脂肪肝炎(NASH)モデルマウスの解析

    • Author(s)
      濱口真英、島津裕、高折晃史、角田圭雄、山口寛二、西川博嘉、福井道明、坂口志文、伊藤義人、中村直登
    • Organizer
      第1回肝臓と糖尿病・代謝研究会
    • Place of Presentation
      東京
  • [Remarks] 実験免疫学

    • URL

      http://exp.immunol.ifrec.osaka-u.ac.jp/

URL: 

Published: 2015-05-28  

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