2012 Fiscal Year Annual Research Report
臓器組織間の相互作用とエピジェニック制御による早期心不全の治療戦略の開発
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23790830
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
宍戸 哲郎 山形大学, 医学部, 助教 (60400545)
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| Keywords | 慢性心不全 / 慢性腎臓病 / エピジェネティックス |
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| Research Abstract |
日本での心血管病による死亡はその30.8%を占め、心不全で死亡する症例数が増加している。加齢、高血圧、糖尿病、慢性腎臓病、慢性呼吸不全は、自覚症状がない早期の心不全、いわゆる隠れ心不全の危険因子と考えられている。近年、高齢化、生活習慣の欧米化が進んでいること、心不全が顕在化すると治療が困難なため、自覚症状のない早期心不全の発症機序の解明が急務である。Midkine(MDK)は、細胞増殖、生存、炎症細胞浸潤などさまざまな作用を持つ成長因子であり、心不全患者の血中濃度が亢進していることが知られている。しかしながら、心臓そのものに与えるMDKの効果は明らかでなかった。本研究は、心筋培養細胞を用いて、MDKによる細胞内シグナル活性亢進の分子機構と心血管病の進展に与えるエピジェニック制御を解明することである。疾患モデル動物を用いて、加齢、高血圧、糖尿病、慢性腎臓病、慢性呼吸不全によって亢進するMDKを介した心-腎-肺の臓器間の相互作用を明らかにすることを目的としている。
そこで、α-MHCプロモーターを用いて、α-MHC-MDKプラスミドを作成し、さらに心臓特異的MDK過剰発現マウスを作成した。心臓特異的MDK過剰発現(TG)マウスを用いて、大動脈縮窄術(TAC)による心肥大へ与える効果を検討した。TAC後、MDK発現が亢進し、TGマウスでは、野生型マウスに比較してTAC後のERK1/2, AKT, 胎児型遺伝子発現が亢進していた。また、心重量の増加、左室拡張末期径増加、左室短縮率の低下が野生型マウスに比較して優位に悪化しており、心不全が増悪していることが、明らかとなった。また、TAC後の生存率も優位に低値であった。これらの知見から、MDKは心肥大に悪影響を及ぼす重要な増悪因子であることを明らかにした。
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[Journal Article] Long Pentraxin PTX3 Exacerbates Pressure Overload-Induced Left Ventricular Dysfunction2013
Author(s)
Suzuki S, Shishido T, Funayama A, Netsu S, Ishino M, Kitahara T, Sasaki T, Katoh S, Otaki Y, Watanabe T, Shibata Y, Mantovani A, Takeishi Y, Kubota I.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 8
Pages: e53133
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Renal tubulointerstitial damage is associated with short-term cardiovascular events in patients with myocardial infarction.2013
Author(s)
Funayama A, Shishido T, Miyashita T, Netsu S, Otaki Y, Arimoto T, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Konta T, Kubota I.
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Journal Title
Circ J.
Volume: 77
Pages: 484-489
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of insulin resistance on silent and ongoing myocardial damage in normal subjects: the Takahata study.2012
Author(s)
Narumi T, Shishido T, Kiribayashi N, Kadowaki S, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyashita T, Miyamoto T, Watanabe T, Shibata Y, Konta T, Ueno Y, Kato T, Kayama T, Kubota I.
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Journal Title
Diabetes Res.
Volume: 2012
Pages: 815098
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] p90RSK targets the ERK5-CHIP ubiquitin E3 ligase activity in diabetic hearts and promotes cardiac apoptosis and dysfunction.2012
Author(s)
Le NT, Takei Y, Shishido T*, Woo CH, Chang E, Heo KS, Lee H, Lu Y, Morrell C, Oikawa M, McClain C, Wang X, Tournier C, Molina CA, Taunton J, Yan C, Fujiwara K, Patterson C, Yang J, Abe J.
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Journal Title
Circ Res.
Volume: 17
Pages: 536-550
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Cardiac-specific overexpression of high-mobility group box 1 protects cardiomyocyte from apoptosis during the pathogenesis of doxorubicin cardiomyopathy.2012
Author(s)
Narumi T, Shishido T, Kadowaki S, Funayama A, Otaki Y, Honda Y, Sasaki S, Hasegawa H, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyashita T, Miyamoto T, Watanabe T, Kubota I
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2012
Place of Presentation
ﾛｻﾝｾﾞﾙｽｺﾝﾍﾞﾝｼｮﾝｾﾝﾀｰ (ｶﾘﾌｫﾙﾆｱ､ｱﾒﾘｶ)
Year and Date
20121103-20121107
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[Presentation] Multiple kidney biomarkers can risk-stratify chronic heart failure patients.2012
Author(s)
Kadowaki S, Shishido T, Narumi T, Otaki Y, Honda S, Hasegawa H, Funayama A, Arimoto T, Takahashi H, Miyamoto T, Watanabe T, Kubota I
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2012
Place of Presentation
ﾛｻﾝｾﾞﾙｽｺﾝﾍﾞﾝｼｮﾝｾﾝﾀｰ (ｶﾘﾌｫﾙﾆｱ､ｱﾒﾘｶ)
Year and Date
20121103-20121107
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