2012 Fiscal Year Annual Research Report
肥大型心筋症の致死的不整脈に対する細胞内Ｃａ２＋制御による新しい治療法の開発
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23790856
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
奥田 真一 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90530212)
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| Keywords | 肥大型心筋症 / カルシウムハンドリング |
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| Research Abstract |
肥大型心筋症(HCM)では、著明な心肥大とともに致死性不整脈により若年で突然死するハイリスク群が存在する。本研究では、HCMにおいて致死性不整脈を生じる機序として、拡張期の心筋細胞内Ca2+濃度上昇に着目し、ヒト肥大型心筋症でみられる点突然変異のトランスジェニックマウスを用いて研究を行った。単離心筋細胞を用いた実験により、イソプロテレノール負荷をおこなった際に、心筋細胞におけるCa2+貯蔵庫である心筋筋小胞体に存在する、Ca2+放出チャネルであるリアノジン受容体(RyR2) からの異常なCa2+漏出を原因とした拡張期のCa2+濃度上昇が、致死性不整脈誘発を来たす機序と相互に深く関連性があることが判明した。また、RyR2機能異常のメカニズムで大きな役割を果たすRyR2のドメイン連関障害を是正させる、ダントロレンによりCa2+漏出を抑制することで、心筋筋小胞体機能を改善し拡張期の心筋細胞内Ca2+濃度上昇を防ぐことで、致死性不整脈の誘発抑制を起こしうることが判明した。これらはわれわれが発見したリアノジン受容体を中心とした致死性不整脈誘発に関する新しい機序が、肥大型心筋症でみられる致死性不整脈誘発を抑制する治療法の可能性を示唆するものである。また、肥大型心筋症では、細胞内カルシウム濃度上昇が見られることは以前から報告されており、RyR2機能異常によるカルシウム動態異常と心肥大との関連も報告されていることから、心肥大の抑制にも関連しうる重要な所見であると思われる。
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