慢性心不全に対する新たな治療戦略－ＰＤＥ３Ａ過剰発現マウスによる検討－

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23790867
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 及川 雅啓 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (30457775)
• Keywords: Phosphodiesterase 3A / cAMP / アンジオテンシンII / 心筋線維化

Research Abstract

本研究は、Phosphodiesterase 3A (PDE3A)が持つ心保護作用をin vivoのモデルを用いて検討した。マウスにアンジオテンシンII持続負荷を行ったところ、野生型マウスにおいては、心肥大および心筋線維化の発生を認めたが、心臓特異的PDE3A過剰発現マウスにおいては、心肥大および心筋線維化ともに野生型マウスと比較し抑制されていることが確認された。アンジオテンシンII刺激では、一般的にTGFbの活性が上昇することが知られているが、PDE3A過剰発現マウスにおいては、心臓におけるTGFbの発現が低下していることが確認され、アンジオテンシンII負荷後に野生型マウスではTGFbの発現が上昇したが、PDE3A過剰発現マウスでは、TGFb発現上昇は認めなかった。このため、TGFbの発現抑制が心肥大、心筋線維化を抑制している機序の一つと考えられた。今後はsmad, TAK1等、TGFbの下流に位置すると考えられる分子の活性を検討して行く予定である。不全心筋においては、PDE3の発現は低下しており、そのため更なるcAMPの上昇から心筋細胞死が誘発され、心機能がスパイラルに低下していく機序が報告されている。今回の結果は、PDE3Aの発現を維持することが、心ストレス下においても心筋リモデリングを抑制し、心不全患者の予後を改善させるという新たな治療戦略の基礎研究になるものと考えられた。また、血小板から可溶性Amyloid precursor protein 770 (sAPP770)が分泌されることが知られており、血小板機能にはPDE3Aが関与している。我々はラット心筋梗塞モデルでsAPP770が上昇することを確認した。今後血小板機能と合わせ、PDE3AとsAPP770の関連も検討していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] Soluble amyloid precursor protein 770 is released from inflamed endothelial cells and activated platelets: a novel biomarker for acute coronary syndrome (2012)
  • Author(s): Kitazume S, Yoshihisa A, Yamaki T, Oikawa M, Tachida Y, Ogawa K, Imamaki R, Hagiwara Y, Kinoshita N, Takeishi Y, Furukawa K, Tomita N, Arai H, Iwata N, Saido T, Yamamoto N, Taniguchi N
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 287 Pages: 40817-40825
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.398578
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Soluble amyloid precursor protein 770 is a novel marker for acute coronary syndrome (2013)
  • Author(s): Yoshihisa A, Yamaki T, Kitazume S, Mizukami H, Oikawa M, Sakamoto N, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Organizer: 第77回 日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20130315-20130317
• [Presentation] Soluble amyloid precursor protein 770 is an early marker for diagnosis of acute coronary syndrome (2013)
  • Author(s): Yamaki T, Oikawa M, Yoshihisa A, Kitazume S, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Takeishi Y
  • Organizer: 第77回 日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20130315-20130317
• [Presentation] Phoshodiesterase 3A1 protects the heart against angiotensin II–induced cardiac injury via regulating interaction between ß-adrenergic and angiotensin II pathways (2013)
  • Author(s): Iwaya S, Oikawa M, Owada T, Takeishi Y
  • Organizer: 第77回 日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20130315-20130317
• [Presentation] 急性冠症候群診断における可溶性APP770の臨床応用 (2012)
  • Author(s): 宮田真希子, 義久精臣, 八巻尚洋, 及川雅啓, 竹石恭知
  • Organizer: advans研究会2012
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20121215-20121216
• [Presentation] 血管内皮障害および血小板活性化にともなって放出される可溶型アミロイドβ前駆体タンパク質770：急性冠症候群の新規マーカーとしての可能性 (2012)
  • Author(s): 北爪しのぶ, 義久精臣, 八巻尚洋, 及川雅啓, 竹石恭知, 立田由里子, 今牧理恵, 小川加寿子, 萩原良明, 木下憲明, 山本正雅, 谷口直之
  • Organizer: 第85回 日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20121214-20121216
• [Presentation] Overexpressed phoshodiesterase 3A1 protects the heart against angiotensin II-induced cardiac injury via regulating interaction between β-adrenergic and angiotensin II signaling pathways (2012)
  • Author(s): Oikawa M, Iwaya S, Yan C, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • Place of Presentation: Los Angeles, California, USA
  • Year and Date: 20121103-20121107
• [Presentation] Effects of overexpressed phosphodiesterase 3A on cardiac remodeling and cardioprotection against ischemia/repersfusion injury (2012)
  • Author(s): Oikawa M, Lim S, Yan C, Takeishi Y
  • Organizer: The 29th Annual Meeting of the International Society for Heart Research (ISHR) Japanese Section
  • Place of Presentation: Fukuoka, Japan
  • Year and Date: 20121026-20121027
• [Presentation] Soluble amyloid precursor protein 770 is a novel marker for diagnosis of acute coronary syndrome (2012)
  • Author(s): Yamaki T, Yoshihisa A, Miyata M, Suzuki S, Oikawa M, Sugimoto K, Kunii H, Nakazato K, Suzuki H, Saitoh S, Kitazume S, Takeishi Y
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association 2012
  • Place of Presentation: Los Angeles, California, USA
  • Year and Date: 20121000