低分子量ＧタンパクＲａｃ１の血管障害後の新生内膜形成における役割

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23790883
• Research Institution: Nihon University
• Principal Investigator: 李 ヨキン 日本大学, 医学部, 助教 (30599048)
• Keywords: 低分子量Gタンパク質 / Rac1 / 血管平滑筋細胞

Research Abstract

Rac1は細胞骨格制御機能以外に細胞極性、細胞周期、細胞間接着制御にも関与する。近年、Rac1は血管平滑筋細胞(VSMC)の増殖、遊走等に関与していることを報告されているが、VSMCにおけるRac1の役割とその下流のシグナリング経路はまだ詳細が明らかにされていない。本研究では、全身のRac1ノックアウト(KO)マウスと平滑筋特異的Rac1 KOマウスを用いて、頸動脈結紮モデルでずり応力による新生内膜の形成を研究し、Rac1によるVSMCにおける血管リモデリングの制御を検討した。
全身のRac1ホモKOマウスが胚性致死である事から、ヘテロKOマウス(Rac1+/-)を用いた。頸動脈結紮４週後、Rac1+/-マウスはWTマウスより有意に頸動脈新生内膜の増殖を抑制した。VSMCにおけるRac1の役割を検討するため、平滑筋特異的Cre発現マウス(smMHC-Cre,smCre)とRac1のfloxマウス(Rac1flox/flox)を交配し、smCre/Rac1flox/floxマウスを作成した。smCre/Rac1flox/floxは生後一カ月致死である事から、平滑筋特異的にRac1の発現を半分に低下させたsmCre-Rac1+/floxマウスを用いて実験した。頸動脈結紮４週後、smCre/Rac1+/floxマウスはControl (Rac1+/flox)マウスより有意に頸動脈新生内膜の増殖を抑制した。
大動脈よりVSMCを分離、培養したところ、WTとControlのVSMCに対し、Rac1+/-とsmCre/Rac1+/floxのVSMCの増殖能と遊走能は低下した。Rac1+/-とsmCre-Rac1+/floxマウスのVSMCでは、活性酸素種(ROS)の産生が低下し、PAK1のリン酸化 と ERKのリン酸化は少なかった。またCyclinA、CyclinEとCDK4などの細胞周期に関連する遺伝子の発現は少なかった。さらに、分化型平滑筋細胞で多く見られ、脱分化すると減少するSM22の発現はRac1+/-とsmCre-Rac1+/floxマウスのVSMCで多くみられた。
以上の結果より、Rac1がVSMCの増殖、遊走、脱分化などを制御し、障害血管の新生内膜の増殖と血管リモデリングで重要な役割を果たしていることを示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Miglitol improves postprandial endothelial dysfunction in patients with acute coronary syndrome and new-onset postprandial hyperglycemia. (2013)
  • Author(s): Kitano D, Chiku M, Li Y, Okumura Y, Fukamachi D, Takayama T, Hiro T, Saito S, Hirayama A.
  • Journal Title: Cardiovasc Diabetol Volume: 12 Pages: 92
  • DOI: 10.1186/1475-2840-12-92
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plaque stabilization by intensive LDL-cholesterol lowering therapy with atorvastatin is delayed in type 2 diabetic patients with coronary artery disease-Serial angioscopic and intravascular ultrasound analysis. (2013)
  • Author(s): Takayama T, Hiro T, Ueda Y, Honye J, Komatsu S, Yamaguchi O, Li Y, Yajima J, Takazawa K, Nanto S, Saito S, Hirayama A, Kodama K.
  • Journal Title: J Cardiol. Volume: 61 Pages: 381-386
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2013.01.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FHL2 prevents cardiac hypertrophy in mice with cardiac-specific deletion of ROCK2. (2013)
  • Author(s): Okamoto R, Li Y, Noma K, Hiroi Y, Liu PY, Taniguchi M, Ito M, Liao JK.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 27 Pages: 1439-49
  • DOI: 10.1096/fj.12-217018
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Identification of Multiple Biomarkers That Predict the Extent of (2014)
  • Author(s): Yuxin Li, Takafumi Hiro, Qingfei Lin, Tadateru Takayama, Yoshiharu Higuchi, Taro Kawano, Mitsumasa Sudo, Toshihiko Nishida, Satoshi Saito, Atsushi Hirayama.
  • Organizer: The 78th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • Place of Presentation: Tokyo
  • Year and Date: 20140321-20140323
• [Presentation] Pleiotropic Effects Of Statin In Stabilization Of Unstable Coronary Plaque - Direct Evidence From Low Density Lipoprotein Receptor Knockout Pig (2013)
  • Author(s): Yuxin Li, Akira Onishi, Mitsumasa Sudo, Seiji Fukushima, Qingfei Lin, Shunichi Suzuki, Daiichiro Fuchimoto, Shoichiro Sembon, Masaki Iwamoto, Michiko Hashimoto, Hironori Haruta, Tadateru Takayama, Satoshi Kunimoto, Takafumi Hiro, Taro Matsumoto, Masako Mitsumata, Masahiko Sugitani, Satoshi Saito, Atsushi Hirayama
  • Organizer: Scientific Sessions 2013 of American Heart Association.
  • Place of Presentation: Dallas, Texas
  • Year and Date: 20131116-20131120