孤発性筋萎縮性側索硬化症におけるＴＤＰ－４３に関する神経細胞死カスケードの解析

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23790977
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 山下 雄也 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (20431843)
• Keywords: AMPA受容体 / 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 / RNA編集 / ADAR2 / 神経細胞死 / カルパイン / GluA2

Research Abstract

RNA編集酵素ADAR2の活性低下によるAMPA受容体サブユニットGluA2 Q/R部位のRNA編集低下、およびTDP-43陽性の細胞質封入体形成は孤発性ALS運動ニューロンに見られる疾患特異的分子変化である。両者の分子異常は、同一の運動ニューロンで生じていることが明らかにされ、密接な分子連関が想定される。前年度の検討で、TDP-43病理がADAR2 活性を引き起こす可能性は否定的であったので、本年度はADAR2 活性低下がTDP-43病理を引き起こす可能性を検討した。ADAR2コンディショナルノックアウトマウスを用い、ADAR2の発現が低下した運動ニューロンにおいてTDP-43の局在異常が観察された。これらの変化はRNA編集低下に伴ったカルシウム流入によりカルシウム依存性プロテアーゼであるカルパインの活性化によって引き起こされ、カルパインにより切断されたTDP-43のN端フラグメントは、全長より強い凝集性を示すことを明らかにした。
また、この変化は孤発性のALS剖検脊髄においてもカルパインの活性化とカルパイン依存性TDP-43断片が確認された。このことから同様の変化が孤発性ALSでも起こっていると考えられた。さらに家族性TARDBP変異をもつTDP-43は、野生型TDP-43に比べカルパインによる切断に脆弱であることを突き止めた。これらの変化はALS発症にかかわるカスケードが動いたことで引き起こされている可能性が示唆された。今後はこの系を用いTDP-43以外のALS関連遺伝子がADAR2活性低下によるカスケードとどのように関わってくるか検討を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] A role for calpain-dependent cleavage of TDP-43 in amyotrophic lateral sclerosis pathology. (2012)
  • Author(s): Yamashita T., Hideyama T., Hachiga K., Teramoto S., Takano J., Iwata N., Saido T.C., and Kwak S.
  • Journal Title: Nat Commun Volume: 3 Pages: 1307
  • DOI: DOI; 10.1038/ncomms2303.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Co-occurrence of TDP-43 mislocalization with reduced RNA editing enzyme, ADAR2, in aged mouse motor neurons: implications for age-related acceleration of ALS. (2012)
  • Author(s): Hideyama T., Teramoto S., Hachiga K., Yamashita T., Kwak S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7(8) Pages: e43469
  • DOI: DOI; 10.1371/journal.pone.0043469.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Profound downregulation of the RNA editing enzyme ADAR2 in ALS motor neurons. (2012)
  • Author(s): Hideyama T., Yamashita T., Aizawa H., Tsuji S., Kakita A., Takahashi H. and Kwak S.
  • Journal Title: Neurobiol. Dis. Volume: 45(3) Pages: 1121-8
  • DOI: DOI; 10.1016/j.nbd.2011.12.033.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RNA editing of the Q/R site of GluA2 in different cultured cell lines that constitutively express different levels of RNA editing enzyme ADAR2. (2012)
  • Author(s): Yamashita T., Tadami C., Nishimoto Y., Hideyama T., Kimura D., Suzuki T. and Kwak S.
  • Journal Title: Neurosci Res. Volume: 73(1) Pages: 42-8
  • DOI: DOI;10.1016/j.neures.2012.02.002.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The abnormal processing of TDP-43 is not an upstream event of reduced ADAR2 activity in ALS motor neurons. (2012)
  • Author(s): Yamashita T., Hideyama T., Teramoto S. and Kwak S.
  • Journal Title: Neurosci Res. Volume: 73(2) Pages: 153-60
  • DOI: DOI;10.1016/j.neures.2012.02.015.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] RNA editing and ALS (2012)
  • Author(s): Kwak S., Hideyama T., Yamashita T.
  • Organizer: 6th International symposium on nanomedicine.
  • Place of Presentation: Shimane, Matsue, kunibikimesse
  • Year and Date: 20121129-20121201
• [Remarks] Todai-Research（筋萎縮性側索硬化症に特異的病理変化の謎解明）
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/todai-research/research-news/mechanism-for-tdp-43-pathology-in-als/
• [Remarks] 東京大学医学部プレスリリース（筋萎縮性側索硬化症に特異的病理変化の謎解明）
  • URL: http://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/2012press.html#20121219-2
• [Remarks] 東京大学大学院医学系研究科疾患生命工学センター臨床医工学部門 郭研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak/