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2012 Fiscal Year Annual Research Report

FUS遺伝子変異を伴う家族性ALSにおける転写因子核移行障害の解明

Research Project

Project/Area Number 23790997
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

立石 貴久  九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 共同研究員 (50423546)

Keywords筋萎縮性側索硬化症 / FUS / 神経化学 / サイトカイン / ケモカイン / 神経病理学
Research Abstract

1) 私たちはFUS遺伝子変異を伴った家族性ALSの日本人大家系を初めて報告し、その臨床・神経病理学特徴を明らかにした (Tateishi et al, Acta Neuropathol, 2010)。FUS遺伝子のR521C遺伝子変異により核蛋白であるFUSの核への移行障害が生じ、その局在変化によって細胞質内に封入体を形成し、中枢神経系に多系統変性と神経細胞内に好塩基性封入体を伴うことを明らかにした。
2) 孤発性ALS剖検例を用いた免疫組織学的検討では、血管内皮増殖因子 (VEGF)の転写因子hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α)の染色性が細胞質では増加している一方で、核内では低下していることを見出し、HIF-1αが細胞質から核内に移行する経路に異常がある可能性を示した。この病理変化を更に解析すべく、患者剖検例と変異SOD-1(G93A)トランスジェニック(-Tg)マウスの脊髄を用いて免疫染色を施行しdensitometerで半定量解析した。この結果、変異SOD1-Tgマウスでは、コントロールマウスと比較して発症前から脊髄前角細胞の細胞質でHIF-1αの染色性が増強している一方、VEGFの染色性は低下していた。さらに前角細胞の細胞質においてHIF-1αとkaryopherinβ1 (KAB)とが共存し、KABは核膜表面でnuclear protein (Nup62)と共存していた。ALS剖検例も同様に脊髄前角細胞質でKABの染色性が低下し、核膜上ではNup62の染色性が低下していた。何れの差も、統計学に有意であった。以上から、ALSの脊髄前角細胞では、HIF-1αは細胞質から核膜までは輸送されるが、核膜から核内への移行障害が存在しており、これは臨床症状発現前に生じる早期の変性所見である可能性が新たに示唆された。

  • Research Products

    (6 results)

All 2013 2012

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Impaired cytoplastic-nuclear transport of hypoxia-inducible factor-1αin amyotrophic lateral sclerosis2013

    • Author(s)
      Nagara Y, Tateishi T, Yamasaki R, Hayashi S, Kawamura M, Kikuchi H, Motomura Iinuma K, Tanaka M, Iwaki T, Matsushita T, Ohyagi Y, Kira J
    • Journal Title

      Brain Pathology

      Volume: In press Pages: In press

    • DOI

      doi: 10.1111/bpa.12040

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Characteristic cerebrospinal fluid cytokine/chemokine profiles in neuromyelitis optica, relapsing remitting or primary progressive multiple sclerosis2013

    • Author(s)
      Matsushita T, Tateishi T, Isobe N, Yonekawa T, Yamasaki R, Murai H, Kira J:
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: In press Pages: In press

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ミトコンドリアDNAに多重欠失を認めたsensory ataxic neuropathy, dysarthria, and ophthalmoparesisの1例2013

    • Author(s)
      田中弘二、立石貴久、河村信利、大八木保政、浦田美秩代、吉良潤一
    • Journal Title

      臨床神経学

      Volume: In press Pages: In press

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] mSOD1-Tgマウスの急性神経傷害時の成熟に伴うミクログリアとT細胞の反応性低下2012

    • Author(s)
      河村真実、河村信利、立石貴久、山崎亮、長柄祐子、大八木保政、吉良潤一
    • Organizer
      第53回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120522-25
  • [Presentation] ALS及びmSOD1G93A ALSモデルマウスにおける脊髄前角細胞でのhypoxia-inducible factor (HIF)-1αの核細胞質間輸送の検討2012

    • Author(s)
      長柄祐子、立石貴久、田中正人、山﨑亮、河村真実、菊池仁志、飯沼今日子、林信太郎、大八木保政、吉良潤一
    • Organizer
      第53回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20120522-20120525
  • [Book] シリーズ(アクチュアル脳神経疾患の臨床)2013

    • Author(s)
      立石貴久、吉良潤一
    • Total Pages
      In press
    • Publisher
      中山書店

URL: 

Published: 2014-07-24  

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