2012 Fiscal Year Annual Research Report
新規な糖・脂質・コレステロール・胆汁酸代謝調節因子としてのＳＩＫの機能解析
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23791048
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
上尾 達也 大阪大学, 生命機能研究科, 招へい研究員 (80513803)
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| Keywords | 肥満 / 脂質代謝 / リン酸化 |
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| Research Abstract |
SIK3は栄養代謝に関連することが知られているAMPKファミリーに属するタンパク質であり、そのKOマウスは高脂肪食摂食時でさえ脂肪を蓄積できないという顕著な表現形を持っていた。また血液生化学的な分析により、SIK3KOマウスは脂質、コレステロール、胆汁酸濃度に異常が存在していた。そこでマウスの肥満耐性にかかわるメカニズムを解明するため研究を行った。KOマウス肝臓での遺伝子発現量について解析したところそれら物質の代謝関連遺伝子の発現量が大きく変化していた。それらの変化を起こすシグナルカスケードを特定するためにSIK3の標的蛋白質を同定することを試みた。SIK3KOマウスから作成した初代培養細胞にSIK3を導入し、そこからリン酸化タンパク質を精製した。それを未導入の物、また野生型からのものと比較し、10個のリン酸化状態の異なるタンパク質を見出した。それらのうち2つのタンパク質を質量分析によって解析したところ、myristoylated alanine-rich C-kinase substrate、また機能未知のタンパク質として登録済みのものと推定された。しかしこれらがSIK3の直接の標的であるかは解析することはできなかった。
また脂肪組織に脂肪がまったく蓄積されないことから脂質代謝の変化により、生体内の脂質組成に何らかの変化が生じている可能性を想定し、脂肪細胞および血液の抽出物について脂肪酸組成をGCにより分析した。その結果、野生型とKOマウスとで特に変化は見られず、摂取された脂質がどのように排出されているかはわからなかった。
本研究では高脂肪食下での脂肪蓄積低下につながるSIK3下流のシグナルのシグナルを同定することはできなかったが、見いだされた二種のタンパク質,特に機能未知のものについて解析を進めることで、抗肥満的な表現形を引き起こす原因を解明できるのではないかと考えている。
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